I. fázisú BLASST-3 próba ((BLASST)-3)

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli, tájékozott beleegyezés és minden helyileg szükséges felhatalmazás (pl. HIPAA) kapott a pácienstől a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is
• Életkor ≥ 18 év a vizsgálatba való belépés időpontjában (az infigratinibre vonatkozóan gyermekgyógyászati ​​betegekre vonatkozó biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre).
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (lásd az A függeléket).

• Szövettanilag igazolt húgyhólyag átmeneti sejtkarcinóma (TCC)

  - A vegyes szövettanú betegeknek rendelkezniük kell TCC komponenssel, és kissejtes szövettani komponenssel nem.

• cT2-T4a N0 M0 betegség a mellkas, a has és a medence radiográfiás stádiumának megállapítása után, megfelelőnek ítélt és radikális cystectomiára tervezett, az urológiai onkológus értékelése szerint.

• A következő FGFR3/2-t aktiváló elváltozások jelenléte plazma- vagy vizelet-cfDNS-sel vagy cfRNS-sel vagy szövetalapú NGS-sel (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutációk a 7-es exonban (R248C, S249C)
  • Mutációk a 10-es exonban (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutációk a 15. exonban (K652M/T, K652E/Q)
  • Bármilyen FGFR3/2 génfúzió (az FGFR3/2 elváltozások azonosításához nem szükséges az alapvonal archív tumorszövetének rendelkezésre állása, de a szövetet, ha rendelkezésre áll, FFPE tumorszövet blokkot vagy legalább tizenöt 5 μm-es festetlen FFPE tárgylemezt és tizenöt 10 μm-es festetlen FFPE lemezt kell beszerezni. FFPE tárgylemezek és patológiai jelentés szükséges)

• A ciszplatin alapú kemoterápia alkalmatlansága, amelyet a következők bármelyike ​​határoz meg:

  • Kreatinin-clearance (CL) <60 ml/perc. A GFR-t a szérum/plazma kreatininből kell kiszámítani a Cockcroft-Gault képlet segítségével.
  • CTCAE v5.0 Grade > 1 halláskárosodás
  • CTCAE v5.0 Grade > 1 neuropathia
  • NYHA osztály > II szívműködési zavar
  • A fenti kritériumoknak nem megfelelő betegek jogosultak arra, hogy visszautasítsák a neoadjuváns ciszplatin alapú kemoterápiát a ciszplatin alapú kemoterápia ismert előnyeit ismertető, tájékozott beleegyezés után. A fenti kritériumok alapján a ciszplatinra való alkalmatlanság vagy a ciszplatin elutasításának okát dokumentálni kell az esetjelentési űrlapon.

• Megfelelő szervfunkció laboratóriumi értékek az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) 1,5 x (> 1500/mm3)
  • Thrombocytaszám ≥100 x 109/L (>75 000/mm3)
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, feltéve, hogy az INR vagy a PTT a tervezett antikoaguláns terápia terápiás tartományán belül van.

• A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)

  -- Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak kezelőorvosukkal konzultálva engedélyezettek.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x a normál intézményi felső határ

• Mért kreatinin CL >30 ml/perc vagy számított kreatinin CL >30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

  • Férfiak: kreatinin CL (mL/perc) = testtömeg (kg) x (140 – életkor)/72 x szérum kreatinin (mg/dl)
  • Nők: kreatinin CL (ml/perc) = testtömeg (kg) x (140 - életkor) x 0,85/72 x szérum kreatinin (mg/dl)

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő korspecifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
• A beteg képes és hajlandó aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, és hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

• Az ureter, a húgycső vagy a vesemedence elsődleges TCC-jében szenvedő betegek a hólyag TCC-je nélkül
• Inoperábilis daganat(ok) a medence falához rögzítve a klinikai vizsgálat során
• Bármilyen korábbi szisztémás kemoterápia vagy sugárterápia a hólyag TCC-jére
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 6 hónapban
• Bármilyen korábbi részvétel egy FGFR-gátlóval végzett vizsgálatban.
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszaka alatt

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség ≥5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül (pl. méhnyakrák in situ)
• Az intravesicalis kemoterápia vagy biológiai terápia utolsó adagjának kézhezvétele ≤ 42 nappal (6 hét) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt olyan betegek esetében, akik korábban intravesicalis kemoterápiában vagy biológiai terápiában részesültek (pl. BCG)
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE verzió 5.0 Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket
• Olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A4 induktorok vagy gátlók, beleértve az epilepszia elleni szereket.
• Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot és/vagy torsade de pointes kockázatával járnak, 7 nappal az infigratinib első adagja előtt.
• Amiodaron alkalmazása az infigratinib első adagját megelőző 90 napon belül.
• Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek növelik a szérum kalcium- és/vagy foszforszintjét.
• warfarin vagy más kumadin-származék antikoagulánsok egyidejű alkalmazása; heparin és/vagy kis molekulatömegű heparinok megengedettek.
• Szervetlen foszfor és/vagy teljes/ionizált szérumkalcium a normál határokon kívül a vizsgálatba való belépés előtt.

• Klinikailag jelentős szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

  • New York Heart Association (NYHA) osztály ≥2B; azoknál az alanyoknál, akiknek a kórtörténetében vagy jelenleg szívbetegségben szenvednek, vagy akiknek a kórtörténetében kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezniük a szívműködésre vonatkozóan a NYHA osztályozás alapján.
  • A mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) v5.0 ≥2 fokozatú kamrai aritmiák, pitvarfibrilláció, bradycardia vagy vezetési rendellenességek megléte
  • Instabil angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus ≤3 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
  • QTcF >470 msec (férfiak és nők). Megjegyzés: Ha a QTcF >470 msec az első EKG-n, összesen 3 EKG-t kell elvégezni, amelyek között legalább 5 perc van. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤470 msec, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma ismert anamnézisében.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az infigratinib első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• Allogén szervátültetés története
• A szaruhártya vagy a retina rendellenességének/keratopathiájának jelenlegi bizonyítékai
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.
• Terhes vagy szoptató női betegek, vagy olyan reproduktív potenciálú betegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől az infigratinib monoterápia utolsó adagját követő 90 napig.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.