Vaihe I BLASST-3 -kokeilu ((BLASST)-3)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaaditut valtuutukset (esim. HIPAA), jotka on saatu potilaalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
• Ikä ≥ 18 vuotta tutkimukseen osallistumishetkellä (infigratinibin turvallisuustietoja lapsipotilaista ei ole saatavilla).
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 (katso liite A).

• Histologisesti vahvistettu virtsarakon siirtymäsolusyöpä (TCC)

  - Potilailla, joilla on sekoitettu histologia, vaaditaan TCC-komponentti, mutta ei pienisoluisen histologian komponenttia

• cT2-T4a N0 M0 -sairaus rintakehän, vatsan ja lantion röntgenkuvauksen jälkeen, urologisen onkologin arvioimana pidetty tarkoituksenmukaisena ja suunniteltuna radikaalia kystektomiaa varten.

• Seuraavien FGFR3/2:ta aktivoivien muutosten esiintyminen joko plasman tai virtsan cfDNA:n tai cfRNA:n tai kudospohjaisen NGS:n avulla (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutaatiot eksonissa 7 (R248C, S249C)
  • Mutaatiot eksonissa 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutaatiot eksonissa 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Mikä tahansa FGFR3/2-geenifuusio (perustason arkiston kasvainkudoksen saatavuutta FGFR3/2-muutosten tunnistamiseksi ei vaadita, mutta kudosta saadaan, kun se on saatavilla, mukaan lukien joko FFPE-kasvainkudosblokki tai vähintään viisitoista 5 μm värjäämätöntä FFPE-levyä ja viisitoista 10 μm värjäämätöntä FFPE-diat ja niihin liittyvä patologiaraportti vaaditaan)

• Kelpoisuus sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan, jonka määrittelee jokin seuraavista:

  • Kreatiniinipuhdistuma (CL) <60 ml/min. GFR tulee laskea seerumin/plasman kreatiniinista käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa.
  • CTCAE v5.0 Grade > 1 kuulonalenema
  • CTCAE v5.0 Grade > 1 neuropatia
  • NYHA luokka > II sydämen toimintahäiriö
  • Potilaat, jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä, ovat kelvollisia, jos hän kieltäytyy neoadjuvanttisisplatiinipohjaisesta kemoterapiasta saatuaan erityisen tietoisen suostumuksen, jossa kuvataan sisplatiinipohjaisen kemoterapian tunnetut edut. Syy sisplatiinin kelpaamattomuuteen edellä mainittujen kriteerien perusteella tai sisplatiinin kieltäytymiseen tulee dokumentoida tapausraporttilomakkeella.

• Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
  • Verihiutalemäärä ≥100 x 109/l (>75 000 per mm3)
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulaatiohoitoa edellyttäen, että INR tai PTT on suunnitellun antikoagulanttihoidon terapeuttisella alueella.

• Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)

  -- Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x laitoksen normaalin yläraja

• Mitattu kreatiniini CL > 30 ml/min tai laskettu kreatiniini CL > 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

  • Miehet: Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) / 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)
  • Naiset: kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85/72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
  • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
• Potilaalla on kyky ja halu allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja hän on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien hoidon ja suunnitellut käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on virtsanjohtimen, virtsaputken tai munuaislantion primaarinen TCC ilman virtsarakon TCC:tä
• Käyttökelvottomia kasvaimia, jotka on kiinnitetty lantion seinämään kliinisessä tutkimuksessa
• Mikä tahansa aikaisempi systeeminen kemoterapia tai sädehoito virtsarakon TCC:n vuoksi
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 6 kuukauden aikana
• Kaikki aiempi osallistuminen tutkimukseen, jossa on mukana FGFR-estäjää.
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos kyseessä on havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta (esim. kohdunkaulan syöpä in situ)
• Viimeisen annoksen intravesikaalista kemoterapiaa tai biologista hoitoa ≤ 42 päivää (6 viikkoa) ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin intravesikaalista kemoterapiaa tai biologista hoitoa (esim. BCG)
• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE versio 5.0 Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä, mukaan lukien epilepsialääkkeet.
• Lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joihin liittyy torsade de pointes -riski, 7 päivää ennen ensimmäistä infigratinibi-annosta.
• Amiodaronin käyttö 90 päivän sisällä ennen ensimmäistä infigratinibi-annosta.
• Lääkkeiden käyttö, jotka lisäävät seerumin kalsium- ja/tai fosforipitoisuutta.
• Varfariinin tai muiden kumadiinijohdannaisten antikoagulanttien samanaikainen käyttö; hepariini ja/tai pienimolekyylipainoiset hepariinit ovat sallittuja.
• Epäorgaaninen fosfori ja/tai seerumin kokonais/ionisoitu kalsium normaalirajojen ulkopuolella ennen tutkimukseen tuloa.

• Sinulla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • New York Heart Associationin (NYHA) luokka ≥2B; henkilöillä, joilla on aiemmin tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi NYHA-luokitusta käyttäen.
  • Haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien olemassaolo (CTCAE) v5.0 ≥2 asteen kammiorytmihäiriöt, eteisvärinä, bradykardia tai johtumishäiriöt
  • Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti ≤3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
  • QTcF >470 ms (miehet ja naiset). Huomautus: Jos QTcF on > 470 ms ensimmäisessä EKG:ssä, tulee suorittaa yhteensä 3 EKG:tä, joiden välillä on vähintään 5 minuuttia. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on ≤470 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa
  • Tunnettu synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
• Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömiin tiloihin (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä infigratinibiannosta. HUOM: yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Nykyiset todisteet sarveiskalvon tai verkkokalvon häiriöstä/keratopatiasta
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen infigratinibimonoterapian annoksen jälkeen.
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.