Fase I BLASST-3-forsøk ((BLASST)-3)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. HIPAA) innhentet fra pasienten før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart (ingen sikkerhetsdata for pediatriske pasienter er tilgjengelig for infigratinib).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (se vedlegg A).

• Histologisk bekreftet blæreovergangscellekarsinom (TCC)

  -- Pasienter med blandet histologi må ha en komponent av TCC, og ingen komponent av småcellet histologi

• cT2-T4a N0 M0 sykdom etter radiografisk stadieinndeling av bryst, mage og bekken, ansett som passende og planlagt for radikal cystektomi vurdert av en urologisk onkolog.

• Tilstedeværelse av følgende FGFR3/2-aktiverende endringer, som oppdaget av enten plasma eller urin cfDNA eller cfRNA eller av vevsbasert NGS (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutasjoner i ekson 7 (R248C, S249C)
  • Mutasjoner i ekson 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutasjoner i ekson 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Enhver FGFR3/2-genfusjon (Tilgjengelighet av baseline arkivtumorvev for identifikasjon av FGFR3/2-endringer er ikke nødvendig, men vev vil bli innhentet når det er tilgjengelig, inkludert enten FFPE-svulstvevsblokk eller minimum femten 5μm ufargede FFPE-objektglass og femten 10μm ufargede FFPE-objektglass med tilhørende patologirapport kreves)

• Ikke kvalifisert for cisplatinbasert kjemoterapi, definert av ett av følgende:

  • Kreatininclearance (CL) <60 ml/min. GFR skal beregnes fra serum/plasma kreatinin ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen.
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 hørselstap
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 nevropati
  • NYHA klasse > II hjertedysfunksjon
  • Pasienter som ikke oppfyller kriteriene ovenfor er kvalifisert dersom han/hun avslår neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi etter spesifikt informert samtykke som beskriver de kjente fordelene med cisplatinbasert kjemoterapi. Årsaken til at cisplatin ikke er kvalifisert basert på kriteriene ovenfor eller cisplatin-avslag bør dokumenteres på saksrapportskjemaet.

• Tilstrekkelige laboratorieverdier for organfunksjoner som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
  • Blodplateantall ≥100 x 109/L (>75 000 per mm3)
  • International Normalized Ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN, med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling forutsatt at INR eller PTT er innenfor det terapeutiske området for den tiltenkte antikoagulasjonsbehandlingen.

• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN)

  -- Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med legen sin.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense

• Målt kreatinin CL >30 ml/min eller beregnet kreatinin CL >30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

  • Hanner: Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder)/72 x serumkreatinin (mg/dL)
  • Kvinner: Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85/ 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. mens >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Pasienten har evne og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med primær TCC i urinlederen, urinrøret eller nyrebekkenet uten TCC i blæren
• Inoperabel(e) tumor(er) med fiksering til bekkenveggen ved klinisk undersøkelse
• Eventuell tidligere systemisk kjemoterapi eller strålebehandling for TCC i blæren
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 6 månedene
• Eventuell tidligere deltagelse i en studie som involverer en FGFR-hemmer.
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom (f.eks. livmorhalskreft in situ)
• Mottak av den siste dosen av intravesikal kjemoterapi eller biologisk terapi ≤ 42 dager (6 uker) før den første dosen av studiemedikamentet for pasienter som tidligere har fått intravesikal kjemoterapi eller biologisk terapi (f. BCG)
• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE versjon 5.0 Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
• Pasienter som for tiden får behandling med legemidler som er kjent for å være sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere, inkludert antiepileptika.
• Bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller assosiert med risiko for torsade de pointes 7 dager før første dose infigratinib.
• Bruk av amiodaron innen 90 dager før første dose av infigratinib.
• Bruk av medisiner som øker serumnivået av kalsium og/eller fosfor.
• Samtidig bruk av warfarin eller andre antikoagulanter av coumadin-derivat; heparin og/eller lavmolekylære hepariner er tillatt.
• Uorganisk fosfor og/eller totalt/ionisert serumkalsium utenfor normale grenser før studiestart.

• Har klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse ≥2B; Personer med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av NYHA-klassifiseringen.
  • Tilstedeværelse av vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 ventrikulære arytmier, atrieflimmer, bradykardi eller ledningsavvik
  • Ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt ≤3 måneder før første dose studiemedisin
  • QTcF >470 msek (hanner og kvinner). Merk: Hvis QTcF er >470 msek i det første EKG, bør det utføres totalt 3 EKG atskilt med minst 5 minutter. Hvis gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF er ≤470 msek, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse
  • Kjent historie med medfødt lang QT-syndrom.
• Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f. hormonbehandling) er akseptabelt.
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av infigratinib. NB: lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Aktuelle bevis på hornhinne- eller retinal lidelse/keratopati
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose infigratinib monoterapi.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
• Manglende evne til å svelge orale medisiner
• Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.