Фаза I испытания BLASST-3 ((BLASST)-3)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, HIPAA), полученные от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
• Возраст ≥ 18 лет на момент включения в исследование (данные о безопасности инфигратиниба у детей отсутствуют).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (см. Приложение A).

• Гистологически подтвержденный переходно-клеточный рак мочевого пузыря (TCC)

  -- Пациенты со смешанной гистологией должны иметь компонент TCC и отсутствие компонента мелкоклеточной гистологии

• cT2-T4a N0 M0 заболевание после рентгенографической постановки грудной клетки, брюшной полости и таза, признанное подходящим и запланированным для радикальной цистэктомии по оценке онколога-уролога.

• Наличие следующих активирующих FGFR3/2 изменений, обнаруженных с помощью вкДНК или вкРНК в плазме или моче или с помощью тканевого NGS (Predicine, Hayward, CA):

  • Мутации в экзоне 7 (R248C, S249C)
  • Мутации в экзоне 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Мутации в экзоне 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Любое слияние генов FGFR3/2 (наличие исходной архивной опухолевой ткани для идентификации изменений FGFR3/2 не требуется, но ткань будет получена, когда она будет доступна, включая либо блок опухолевой ткани FFPE, либо как минимум пятнадцать неокрашенных слайдов FFPE 5 мкм и пятнадцать неокрашенных слайдов 10 мкм Требуются слайды FFPE с соответствующим отчетом о патологии)

• Неприемлемость химиотерапии на основе цисплатина, определяемая любым из следующих признаков:

  • Клиренс креатинина (КК) <60 мл/мин. СКФ следует рассчитывать по креатинину сыворотки/плазмы по формуле Кокрофта-Голта.
  • CTCAE v5.0 Степень > 1 потеря слуха
  • Невропатия > 1 степени CTCAE v5.0
  • Сердечная дисфункция класса > II по NYHA
  • Пациенты, не отвечающие вышеуказанным критериям, имеют право на участие, если они отказываются от неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина после специального информированного согласия, описывающего известные преимущества химиотерапии на основе цисплатина. Причина отказа от цисплатина на основании вышеуказанных критериев или отказа от цисплатина должна быть задокументирована в форме истории болезни.

• Адекватные лабораторные показатели функции органов, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 x (> 1500 на мм3)
  • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>75 000 на мм3)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) < 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию при условии, что МНО или ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемой антикоагулянтной терапии.

• Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН)

  -- Это не распространяется на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.

• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы

• Измеренный CL креатинина >30 мл/мин или расчетный CL креатинина >30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или путем сбора 24-часовой мочи для определения клиренса креатинина:

  • Мужчины: CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 – возраст)/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)
  • Женщины: CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Пациент имеет возможность и желание подписать письменный документ об информированном согласии, а также желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Пациенты с первичным ПКР мочеточника, уретры или почечной лоханки без ПКР мочевого пузыря
• Неоперабельная опухоль (опухоли) с фиксацией к стенке таза при клиническом осмотре
• Любая предыдущая системная химиотерапия или лучевая терапия по поводу ПКР мочевого пузыря
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 6 месяцев
• Любое предшествующее участие в исследовании с участием ингибитора FGFR.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)
• Получение последней дозы внутрипузырной химиотерапии или биологической терапии ≤ 42 дней (6 недель) до первой дозы исследуемого препарата для пациентов, ранее получавших внутрипузырную химиотерапию или биологическую терапию (например, БЦЖ)
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE версии 5.0 степени ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Пациенты, получающие в настоящее время лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, включая противоэпилептические препараты.
• Использование лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT и/или связаны с риском пируэтной тахикардии за 7 дней до первой дозы инфигратиниба.
• Использование амиодарона в течение 90 дней до первой дозы инфигратиниба.
• Использование препаратов, повышающих уровень кальция и/или фосфора в сыворотке крови.
• одновременный прием варфарина или других антикоагулянтов, производных кумадина; гепарин и/или низкомолекулярные гепарины разрешены.
• Неорганический фосфор и/или общий/ионизированный кальций в сыворотке за пределами нормы до включения в исследование.

• Наличие клинически значимого сердечного заболевания, включая любое из следующего:

  • Класс ≥2B Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); субъекты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием классификации NYHA.
  • Наличие общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) v5.0 Grade ≥2 желудочковые аритмии, мерцательная аритмия, брадикардия или нарушения проводимости
  • Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда ≤3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • QTcF >470 мс (самцы и самки). Примечание. Если QTcF > 470 мс на первой ЭКГ, необходимо выполнить всего 3 ЭКГ с интервалом не менее 5 минут. Если среднее из этих 3 последовательных результатов для QTcF составляет ≤470 мс, субъект соответствует критериям в этом отношении.
  • Известная история врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия) допустима.
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы инфигратиниба. NB: локальная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов
• Текущие признаки заболевания роговицы или сетчатки/кератопатии
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии инфигратинибом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Неспособность глотать пероральные препараты
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.