Phase-I-BLASST-3-Studie ((BLASST)-3)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. HIPAA), die vom Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, erhalten wurden
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts (für Infigratinib liegen keine Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten vor).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (siehe Anhang A).

• Histologisch gesichertes Blasen-Übergangszellkarzinom (TCC)

  -- Patienten mit gemischter Histologie müssen eine Komponente von TCC und keine Komponente von kleinzelliger Histologie aufweisen

• cT2-T4a N0 M0-Erkrankung nach röntgenologischer Inszenierung von Brust, Abdomen und Becken, als geeignet erachtet und für eine radikale Zystektomie geplant, wie von einem urologischen Onkologen beurteilt.

• Vorhandensein der folgenden FGFR3/2-aktivierenden Veränderungen, nachgewiesen entweder durch Plasma- oder Urin-cfDNA oder cfRNA oder durch gewebebasiertes NGS (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutationen in Exon 7 (R248C, S249C)
  • Mutationen in Exon 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutationen in Exon 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Jegliche FGFR3/2-Genfusion (Die Verfügbarkeit von archiviertem Baseline-Tumorgewebe zur Identifizierung von FGFR3/2-Veränderungen ist nicht erforderlich, aber Gewebe wird erhalten, wenn verfügbar, einschließlich entweder FFPE-Tumorgewebeblock oder mindestens fünfzehn 5-μm-ungefärbte FFPE-Objektträger und fünfzehn 10-μm-Objektträger ungefärbt FFPE-Objektträger mit zugehörigem Pathologiebericht sind erforderlich)

• Unzulässigkeit für Cisplatin-basierte Chemotherapie, definiert durch eines der folgenden:

  • Kreatinin-Clearance (CL) <60 ml/min. Die GFR sollte aus dem Serum/Plasma-Kreatinin unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden.
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 Hörverlust
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 Neuropathie
  • Herzfunktionsstörung der NYHA-Klasse > II
  • Patienten, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie nach spezifischer Einverständniserklärung, in der die bekannten Vorteile einer Cisplatin-basierten Chemotherapie beschrieben werden, ablehnen. Der Grund für die Unzulässigkeit von Cisplatin basierend auf den oben genannten Kriterien oder die Ablehnung von Cisplatin sollte auf dem Fallberichtsformular dokumentiert werden.

• Angemessene Organfunktions-Laborwerte wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x (> 1500 pro mm3)
  • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (>75.000 pro mm3)
  • International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, vorausgesetzt, INR oder PTT liegen innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Antikoagulationstherapie.

• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  -- Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

• Gemessener Kreatinin-CL > 30 ml/min oder berechneter Kreatinin-CL > 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

  • Männer: Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter)/72 x Serumkreatinin (mg/dl)
  • Frauen: Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85/ 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Der Patient ist in der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit primärem TCC des Harnleiters, der Harnröhre oder des Nierenbeckens ohne TCC der Blase
• Inoperable(r) Tumor(en) mit Fixierung an der Beckenwand bei klinischer Untersuchung
• Jede vorherige systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie für TCC der Blase
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 6 Monaten
• Jegliche vorherige Teilnahme an einer Studie mit einem FGFR-Inhibitor.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. Gebärmutterhalskrebs in situ)
• Erhalt der letzten Dosis einer intravesikalen Chemotherapie oder einer biologischen Therapie ≤ 42 Tage (6 Wochen) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bei Patienten, die zuvor eine intravesikale Chemotherapie oder eine biologische Therapie erhalten haben (z. BCG)
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sind, einschließlich Antiepileptika.
• Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und/oder mit einem Torsade-de-Pointes-Risiko verbunden sind, 7 Tage vor der ersten Infigratinib-Dosis.
• Anwendung von Amiodaron innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis von Infigratinib.
• Einnahme von Medikamenten, die den Calcium- und/oder Phosphorspiegel im Serum erhöhen.
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien; Heparin und/oder niedermolekulare Heparine sind erlaubt.
• Anorganischer Phosphor und/oder gesamtes/ionisiertes Serumkalzium außerhalb der normalen Grenzen vor Studieneintritt.

• Haben Sie eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Klasse ≥2B der New York Heart Association (NYHA); Probanden mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der NYHA-Klassifikation erhalten.
  • Vorhandensein von Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 ventrikuläre Arrhythmien, Vorhofflimmern, Bradykardie oder Leitungsstörung
  • Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • QTcF > 470 ms (Männer und Frauen). Hinweis: Wenn das QTcF im ersten EKG >470 ms beträgt, sollten insgesamt 3 EKGs im Abstand von mindestens 5 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 470 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
  • Bekannte Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Infigratinib-Dosis. NB: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Aktuelle Anzeichen einer Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Infigratinib-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.