第一阶段 BLASST-3 试验 ((BLASST)-3)

纳入标准：

• 书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如 HIPAA）在执行任何协议相关程序之前从患者处获得，包括筛选评估
• 进入研究时年龄 ≥ 18 岁（没有可用于 infigratinib 的儿科患者安全数据）。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（参见附录 A）。

• 经组织学证实的膀胱移行细胞癌 (TCC)

  -- 具有混合组织学的患者需要具有 TCC 的成分，并且没有小细胞组织学的成分

• cT2-T4a N0 M0 疾病在胸部、腹部和骨盆的放射学分期后，被泌尿科肿瘤学家评估认为适合并计划进行根治性膀胱切除术。

• 通过血浆或尿液 cfDNA 或 cfRNA 或基于组织的 NGS（Predicine，Hayward，CA）检测到以下 FGFR3/2 激活改变的存在：

  • 外显子 7 突变（R248C、S249C）
  • 外显子 10 突变（G372C、A393E、Y375C）
  • 外显子 15 突变 (K652M/T, K652E/Q)
  • 任何 FGFR3/2 基因融合（不需要提供用于识别 FGFR3/2 改变的基线存档肿瘤组织，但组织将在可用时获得，包括 FFPE 肿瘤组织块或至少 15 个 5μm 未染色的 FFPE 载玻片和 15 个 10μm 未染色的需要带有相关病理报告的 FFPE 载玻片）

• 不符合以顺铂为基础的化疗的资格，由以下任何一项定义：

  • 肌酐清除率 (CL) <60 mL/min。 GFR 应使用 Cockcroft-Gault 公式从血清/血浆肌酐计算。
  • CTCAE v5.0 等级 > 1 级听力损失
  • CTCAE v5.0 等级 > 1 神经病变
  • NYHA 等级 > II 心功能不全
  • 不符合上述标准的患者，如果他/她在描述基于顺铂的化疗的已知益处的特定知情同意后拒绝基于新辅助顺铂的化疗，则符合条件。 基于上述标准的顺铂不合格或拒绝顺铂的原因应记录在病例报告表中。

• 适当的器官功能实验室值定义如下：

  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1.5 x（> 1500 每立方毫米）
  • 血小板计数 ≥100 x 109/L（>75,000/mm3）
  • 国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，前提是 INR 或 PTT 在预期抗凝治疗的治疗范围内。

• 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)

  -- 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用。

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1.5 x 机构正常上限

• 测量的肌酐 CL >30 mL/min 或计算的肌酐 CL >30 mL/min 通过 Cockcroft-Gault 公式或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率：

  • 男性：肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄)/72 x 血清肌酐 (mg/dL)
  • 女性：肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85/ 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下特定年龄要求适用：

  • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 患者有能力并愿意签署书面知情同意书，并愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

• 输尿管、尿道或肾盂原发性 TCC 无膀胱 TCC 的患者
• 在临床检查中固定在骨盆壁上的不能手术的肿瘤
• 以前对膀胱 TCC 进行过全身化疗或放疗
• 在过去 6 个月内参与过另一项临床研究
• 任何先前参与涉及 FGFR 抑制剂的研究。
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗（例如 原位宫颈癌）
• 对于既往接受过膀胱内化疗或生物治疗（例如， BCG）
• 任何未解决的毒性 NCI CTCAE 版本 5.0 来自先前抗癌治疗的≥2 级，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
• 目前正在接受已知为强 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的药物治疗的患者，包括抗癫痫药物。
• 在首次服用 infigratinib 前 7 天，使用已知会延长 QT 间期和/或与尖端扭转型室性心动过速风险相关的药物。
• 在英菲拉替尼首次给药前 90 天内使用胺碘酮。
• 使用增加血清钙和/或磷水平的药物。
• 同时使用华法林或其他香豆素衍生物抗凝剂；允许使用肝素和/或低分子量肝素。
• 在进入研究之前无机磷和/或总/离子化血清钙超出正常范围。

• 患有具有临床意义的心脏病，包括以下任何一项：

  • 纽约心脏协会（NYHA）等级≥2B；具有已知心脏病病史或当前症状，或心脏毒性药物治疗史的受试者，应使用 NYHA 分类进行心脏功能的临床风险评估。
  • 存在不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 ≥ 2 级室性心律失常、房颤、心动过缓或传导异常
  • 研究药物首次给药前 ≤ 3 个月出现不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞
  • QTcF >470 毫秒（男性和女性）。 注意：如果第一个 ECG 中的 QTcF >470 毫秒，则应执行总共 3 个 ECG，间隔至少 5 分钟。 如果 QTcF 的这 3 个连续结果的平均值≤470 毫秒，则受试者符合这方面的资格
  • 已知的先天性长 QT 综合征病史。
• 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如 激素替代疗法）是可以接受的。
• 在首次给予 infigratinib 之前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注意：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 同种异体器官移植史
• 角膜或视网膜疾病/角膜病变的当前证据
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
• 怀孕或哺乳期的女性患者，或不愿采用有效节育措施的有生育潜力的患者，从筛选到最后一剂 infigratinib 单药治疗后 90 天。
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应
• 无法吞咽口服药物
• 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。