Fáze I zkušební verze BLASST-3 ((BLASST)-3)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. HIPAA) získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Věk ≥ 18 let v době vstupu do studie (pro infigratinib nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientů).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (viz Příloha A).

• Histologicky potvrzený karcinom z přechodných buněk močového měchýře (TCC)

  - U pacientů se smíšenou histologií se vyžaduje, aby měli složku TCC a žádnou složku malobuněčné histologie

• Onemocnění cT2-T4a N0 M0 po radiografickém stanovení stadia hrudníku, břicha a pánve, považované za vhodné a plánované pro radikální cystektomii podle posouzení urologického onkologa.

• Přítomnost následujících aktivačních změn FGFR3/2, jak jsou detekovány buď plazmatickou nebo močovou cfDNA nebo cfRNA nebo tkáňovým NGS (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutace v exonu 7 (R248C, S249C)
  • Mutace v exonu 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutace v exonu 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Jakákoli genová fúze FGFR3/2 (Dostupnost základní archivní nádorové tkáně pro identifikaci změn FGFR3/2 není vyžadována, ale tkáň bude získána, jakmile bude k dispozici, včetně bloku nádorové tkáně FFPE nebo minimálně patnácti 5μm nebarvených sklíček FFPE a patnácti 10μm nebarvených Jsou vyžadována sklíčka FFPE s přidruženou zprávou o patologii)

• Nezpůsobilost k chemoterapii na bázi cisplatiny, definovaná kterýmkoli z následujících:

  • Clearance kreatininu (CL) <60 ml/min. GFR by se měla vypočítat ze sérového/plazmatického kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
  • CTCAE v5.0 Stupeň > 1 ztráta sluchu
  • CTCAE v5.0 stupeň > 1 neuropatie
  • Srdeční dysfunkce třídy NYHA > II
  • Pacienti, kteří nesplňují výše uvedená kritéria, jsou způsobilí, pokud odmítnou neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny po specifickém informovaném souhlasu popisujícím známé přínosy chemoterapie na bázi cisplatiny. Důvod vyloučení cisplatiny na základě výše uvedených kritérií nebo odmítnutí cisplatiny by měl být zdokumentován ve formuláři kazuistiky.

• Přiměřené laboratorní hodnoty funkce orgánů, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
  • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu za předpokladu, že INR nebo PTT je v terapeutickém rozmezí zamýšlené antikoagulační léčby.

• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)

  -- Toto se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu

• Naměřený kreatinin CL >30 ml/min nebo vypočtený kreatinin CL >30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

  • Muži: Kreatinin CL (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk)/72 x sérový kreatinin (mg/dl)
  • Ženy: CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85/ 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky na věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Pacient má schopnost a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas a je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s primárním TCC ureteru, močové trubice nebo ledvinné pánvičky bez TCC močového měchýře
• Inoperabilní tumor(y) s fixací ke stěně pánve při klinickém vyšetření
• Jakákoli předchozí systémová chemoterapie nebo radioterapie TCC močového měchýře
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 6 měsíců
• Jakákoli předchozí účast ve studii zahrnující inhibitor FGFR.
• Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina děložního čípku in situ)
• Podávání poslední dávky intravezikální chemoterapie nebo biologické terapie ≤ 42 dní (6 týdnů) před první dávkou studovaného léku u pacientů, kteří dříve podstoupili intravezikální chemoterapii nebo biologickou terapii (např. BCG)
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, včetně antiepileptik.
• Užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo které jsou spojeny s rizikem torsade de pointes 7 dní před první dávkou infigratinibu.
• Užívání amiodaronu během 90 dnů před první dávkou infigratinibu.
• Užívání léků, které zvyšují sérové ​​hladiny vápníku a/nebo fosforu.
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antikoagulancií odvozených od kumadinu; heparin a/nebo nízkomolekulární hepariny jsou povoleny.
• Anorganický fosfor a/nebo celkový/ionizovaný sérový vápník mimo normální limity před vstupem do studie.

• Máte klinicky významné onemocnění srdce, včetně některého z následujících:

  • třída New York Heart Association (NYHA) ≥2B; jedinci se známou anamnézou nebo současnými symptomy srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí klasifikace NYHA.
  • Přítomnost obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) v5.0 stupeň ≥2 komorové arytmie, fibrilace síní, bradykardie nebo poruchy vedení
  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před první dávkou studovaného léku
  • QTcF > 470 ms (muži a ženy). Poznámka: Pokud je QTcF na prvním EKG > 470 ms, měla by být provedena celkem 3 EKG s odstupem alespoň 5 minut. Pokud je průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤470 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost
  • Známá anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelná.
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou infigratinibu. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Současné známky onemocnění rohovky nebo sítnice/keratopatie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce infigratinibu v monoterapii.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Neschopnost polykat perorální léky
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.