Ensayo fase I BLASST-3 ((BLASST)-3)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. HIPAA) obtenido del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección
• Edad ≥ 18 años en el momento del ingreso al estudio (no hay datos de seguridad disponibles para infigratinib en pacientes pediátricos).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (ver Apéndice A).

• Carcinoma vesical de células transicionales (TCC) confirmado histológicamente

  -- Los pacientes con histología mixta deben tener un componente de TCC y ningún componente de histología de células pequeñas

• Enfermedad cT2-T4a N0 M0 después de la estadificación radiográfica de tórax, abdomen y pelvis, considerada adecuada y planificada para una cistectomía radical evaluada por un oncólogo urólogo.

• Presencia de las siguientes alteraciones activadoras de FGFR3/2, detectadas por cfDNA o cfRNA en plasma u orina o por NGS basado en tejido (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutaciones en el exón 7 (R248C, S249C)
  • Mutaciones en el exón 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutaciones en el exón 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Cualquier fusión del gen FGFR3/2 (no se requiere disponibilidad de tejido tumoral de archivo de referencia para la identificación de alteraciones de FGFR3/2, pero se obtendrá tejido cuando esté disponible, incluido un bloque de tejido tumoral FFPE o un mínimo de quince portaobjetos FFPE sin teñir de 5 μm y quince portaobjetos sin teñir de 10 μm). Se requieren portaobjetos FFPE con un informe de patología asociado)

• Inelegibilidad para la quimioterapia basada en cisplatino, definida por cualquiera de los siguientes:

  • Depuración de creatinina (CL) <60 ml/min. La TFG debe calcularse a partir de la creatinina sérica/plasmática utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
  • CTCAE v5.0 Grado > 1 pérdida auditiva
  • CTCAE v5.0 Grado > 1 neuropatía
  • Disfunción cardiaca clase NYHA > II
  • Los pacientes que no cumplan con los criterios anteriores son elegibles si rechazan la quimioterapia basada en cisplatino neoadyuvante después de un consentimiento informado específico que describa los beneficios conocidos de la quimioterapia basada en cisplatino. El motivo de la no elegibilidad para el cisplatino basado en los criterios anteriores o el rechazo del cisplatino debe documentarse en el formulario de informe del caso.

• Valores de laboratorio de función de órganos adecuados, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x (> 1500 por mm3)
  • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)
  • Índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que INR o PTT estén dentro del rango terapéutico de la terapia anticoagulante prevista.

• Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (LSN)

  -- Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x límite superior institucional de la normalidad

• CL de creatinina medido > 30 ml/min o CL de creatinina calculado > 30 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

  • Varones: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad)/72 x creatinina sérica (mg/dL)
  • Mujeres: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85/ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• El paciente tiene la capacidad y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con TCC primario de uréter, uretra o pelvis renal sin TCC de vejiga
• Tumor(es) inoperable(s) con fijación a la pared pélvica en el examen clínico
• Cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica previa para TCC de vejiga
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 6 meses
• Cualquier participación previa en un estudio que involucre un inhibidor de FGFR.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. cáncer de cuello uterino in situ)
• Recibir la última dosis de quimioterapia intravesical o terapia biológica ≤ 42 días (6 semanas) antes de la primera dosis del fármaco del estudio para pacientes que han recibido quimioterapia intravesical o terapia biológica previa (p. BCG)
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE versión 5.0 Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son potentes inductores o inhibidores de CYP3A4, incluidos los medicamentos antiepilépticos.
• Uso de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y/o asociados con un riesgo de torsade de pointes 7 días antes de la primera dosis de infigratinib.
• Uso de amiodarona dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis de infigratinib.
• Uso de medicamentos que aumentan los niveles séricos de calcio y/o fósforo.
• Uso concurrente de warfarina u otros anticoagulantes derivados de cumadina; Se permiten heparinas y/o heparinas de bajo peso molecular.
• Fósforo inorgánico y/o calcio sérico total/ionizado fuera de los límites normales antes del ingreso al estudio.

• Tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de las siguientes:

  • Clase de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) ≥2B; los sujetos con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación de la NYHA.
  • Presencia de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grado ≥2 arritmias ventriculares, fibrilación auricular, bradicardia o anomalía de conducción
  • Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio ≤3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • QTcF >470 mseg (hombres y mujeres). Nota: si el QTcF es >470 mseg en el primer ECG, se deben realizar un total de 3 ECG separados por al menos 5 minutos. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es ≤470 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
  • Antecedentes conocidos de síndrome de QT prolongado congénito.
• Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de infigratinib. Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Historia del trasplante alogénico de órganos
• Evidencia actual de trastorno corneal o retiniano/queratopatía
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o pacientes con potencial reproductivo que no están dispuestas a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con infigratinib.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Incapacidad para tragar medicamentos orales.
• El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.