Fase I BLASST-3-onderzoek ((BLASST)-3)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventueel lokaal vereiste toestemming (bijv. HIPAA) verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• Leeftijd ≥ 18 jaar bij aanvang van de studie (er zijn geen veiligheidsgegevens bij pediatrische patiënten beschikbaar voor infigratinib).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (zie bijlage A).

• Histologisch bevestigd overgangscelcarcinoom van de blaas (TCC)

  -- Patiënten met gemengde histologie moeten een component van TCC hebben, en geen component van kleincellige histologie

• cT2-T4a N0 M0-ziekte na radiografische stadiëring van borst, buik en bekken, geschikt geacht en gepland voor radicale cystectomie zoals beoordeeld door een urologisch oncoloog.

• Aanwezigheid van de volgende FGFR3/2-activerende veranderingen, zoals gedetecteerd door cfDNA of cfRNA in plasma of urine of door op weefsel gebaseerde NGS (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutaties in exon 7 (R248C, S249C)
  • Mutaties in exon 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutaties in exon 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Elke FGFR3/2-genfusie (beschikbaarheid van basislijn gearchiveerd tumorweefsel voor identificatie van FGFR3/2-veranderingen is niet vereist, maar indien beschikbaar zal weefsel worden verkregen, inclusief FFPE-tumorweefselblok of minimaal vijftien ongekleurde FFPE-objectglaasjes van 5 μm en vijftien ongekleurde 10 μm FFPE-objectglaasjes met een bijbehorend pathologierapport is vereist)

• Ongeschiktheid voor chemotherapie op basis van cisplatine, gedefinieerd door een van de volgende:

  • Creatinineklaring (CL) <60 ml/min. GFR moet worden berekend uit serum-/plasmacreatinine met behulp van de formule van Cockcroft-Gault.
  • CTCAE v5.0 Graad > 1 gehoorverlies
  • CTCAE v5.0 Graad > 1 neuropathie
  • NYHA-klasse > II cardiale disfunctie
  • Patiënten die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, komen in aanmerking als hij/zij neoadjuvante chemotherapie op basis van cisplatine afwijst na specifieke geïnformeerde toestemming waarin de bekende voordelen van chemotherapie op basis van cisplatine worden beschreven. De reden voor het niet in aanmerking komen voor cisplatine op basis van de bovenstaande criteria of de weigering van cisplatine moet worden gedocumenteerd op het casusrapportformulier.

• Adequate laboratoriumwaarden voor orgaanfuncties zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
  • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)
  • International Normalized Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, op voorwaarde dat de INR of PTT binnen het therapeutische bereik van de beoogde antistollingstherapie ligt.

• Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN)

  -- Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.

• ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal

• Gemeten creatinine-CL >30 ml/min of berekende creatinine-CL>30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

  • Mannen: creatinine CL (ml/min) = gewicht (kg) x (140 - leeftijd)/72 x serumcreatinine (mg/dl)
  • Vrouwtjes: creatinine CL (ml/min) = gewicht (kg) x (140 - leeftijd) x 0,85/72 x serumcreatinine (mg/dl)

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• De patiënt heeft het vermogen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen en is bereid en in staat om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met primaire TCC van de ureter, urethra of nierbekken zonder TCC van de blaas
• Inoperabele tumor(en) met fixatie aan de bekkenwand bij klinisch onderzoek
• Elke eerdere systemische chemotherapie of radiotherapie voor TCC van de blaas
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 6 maanden
• Elke eerdere deelname aan een studie met een FGFR-remmer.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (bijv. baarmoederhalskanker in situ)
• Ontvangst van de laatste dosis intravesicale chemotherapie of biologische therapie ≤ 42 dagen (6 weken) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor patiënten die eerder intravesicale chemotherapie of biologische therapie (bijv. BCG)
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE versie 5.0 Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-inductoren of -remmers zijn, waaronder anti-epileptica.
• Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en/of geassocieerd zijn met een risico op torsade de pointes 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis infigratinib.
• Gebruik van amiodaron binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis infigratinib.
• Gebruik van medicijnen die de serumspiegels van calcium en/of fosfor verhogen.
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere van coumadine afgeleide anticoagulantia; heparine en/of laagmoleculaire heparines zijn toegestaan.
• Anorganische fosfor en/of totaal/geïoniseerd serumcalcium buiten de normale limieten voorafgaand aan deelname aan de studie.

• Een klinisch significante hartaandoening hebben, waaronder een van de volgende:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse ≥2B; patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de NYHA-classificatie.
  • Aanwezigheid van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Graad ≥2 ventriculaire aritmieën, atriumfibrilleren, bradycardie of geleidingsafwijkingen
  • Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • QTcF >470 msec (mannen en vrouwen). Opmerking: Als de QTcF >470 msec is in het eerste ECG, moeten er in totaal 3 ECG's worden gemaakt met een tussenruimte van ten minste 5 minuten. Als het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤470 msec is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking
  • Bekende geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis infigratinib. NB: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Huidig ​​​​bewijs van hoornvlies- of netvliesaandoening / keratopathie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis infigratinib als monotherapie.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.