高齢患者における脳の機能的結合を維持するデクスメデトミジンの神経保護効果 (DEXPM)

高齢患者における麻酔後の認知障害 世界人口の平均年齢は、手術を受ける高齢患者の数と同様に急速に増加しています。 前回の国勢調査の予測によると、チリの人口は人口高齢化のプロセスも経験しています。 高齢患者は、術後せん妄 (POD) や術後認知機能障害 (POCD) などの有害な認知転帰を起こしやすい傾向があります。 観測された POD と POCD の全体的な発生率はそれぞれ 40% と 10% であり、どちらも一過性または永続的な脳損傷を表している可能性があります。 どちらの状態も、死亡リスクの増加、機能低下、および医療費に関連しています。 POD は、手術後の最初の数日間に発生する急性の一過性の状態です。 対照的に、POCD は、はるかに長い期間 (数か月から数年) にわたって、記憶、注意、および認知のより微妙な欠損を示します。 年齢の増加とフレイルの程度は、術後の認知障害の危険因子としてよく知られていますが、これらの状態の病因はまだよくわかっておらず、患者、手術、および麻酔要因の組み合わせが関与している可能性が最も高いです。

外科的外傷と炎症反応 動物とヒトを対象としたいくつかの研究では、外科的外傷が免疫反応と炎症反応を引き起こし、神経炎症と変性を引き起こす可能性があることが示されています。 神経炎症は、外傷、神経変性、細菌またはウイルス感染、自己免疫および毒素に反応して、末梢神経系と中枢神経系の両方で発生する局所的な炎症です。 手術誘発性神経炎症の病因には、高分子グループ ボックス 1 タンパク質 (HMGB1) などの損傷関連分子パターン (DAMP) として知られる生体分子の放出が関与します。 放出されたさまざまな DAMP 分子は、骨髄由来単球の核因子カッパ B (NF-κB) シグナル伝達経路を活性化します 20。 活性化された単球は、シクロオキシゲナーゼ 2 アイソザイム (COX-2) の活性と発現、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン 1 ベータ (IL-1β)、インターロイキン 6 (IL-6)、および腫瘍壊死因子アルファ (TNFα) の発現を増加させます。 . これらの炎症誘発性サイトカインは、損傷細胞からのHMGB1のさらなる放出、単球のさらなる活性化、最終的に血液脳関門の破壊を促進し、炎症誘発性メディエーターが中枢神経系に入るのを可能にします。

いくつかの研究は、術後の認知障害の大きさが痛みと炎症のレベルと強く関連していることを示しています。 心臓手術や主要な整形外科手術などの主要な手術は、最大 50% の患者で POCD と関連しています。 記憶形成と脳の認知プロセスに関して、中枢神経系に炎症誘発性サイトカインが存在すると、さまざまな脳領域、特に海馬の神経伝達物質シグナル伝達の調節に有害な影響があり、最終的に神経機能障害と認知障害が発生します。 例えば、海馬は、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸 (AMPA) から N-メチル-d-アスパラギン酸または N-グルタミン酸作動性シナプスにおけるメチル-d-アスパラギン酸 (NMDA) バランスは、長期増強のプロセスを破壊し、したがって記憶を形成する能力を破壊します。 さらに、脳内で生成された HMGB1 は、海馬ニューロンへのグルタミン酸の流入を増加させ、最終的にグルタミン酸毒性、神経細胞死、および認知障害を引き起こします。

麻酔薬による神経毒性 麻酔薬による神経毒性は、麻酔薬が動物の未熟な脳の神経アポトーシスを促進する可能性があることを示す多数の研究により、ここ数十年で大きな関心事となっています。 通常、全身麻酔薬は成人では安全であると考えられていますが、いくつかの研究では、麻酔薬への曝露が成人患者の術後認知機能障害と関連していることを示唆しています。 最も使用されている吸入全身麻酔薬 (イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン) は脂溶性が高く、高濃度で脳に迅速にアクセスできます。 それらはγ-アミノ酪酸（GABA）やNMDA受容体、セカンドメッセンジャーシステム、酵素、さらには細胞骨格成分などの多くの受容体に作用するため、脆弱な集団の神経変性変化に関与している可能性があることは驚くべきことではありません。濃度と長時間露光。 麻酔薬への暴露が用量依存的な神経毒性を誘発する可能性があることを裏付ける強力な証拠が動物にある。 イソフルラン暴露による細胞変性は、白質の完全性の変化をもたらし、線維路の損傷を示し、神経障害および認知障害の発症につながることが示されています。 さらに、揮発性麻酔薬はβ-アミロイドタンパク質の濃度を上昇させ、アルツハイマー病の細胞毒性において最も重要な変化であるタウタンパク質の過剰リン酸化を引き起こす可能性があることが示されています。 in vitro モデルを使用した研究は、揮発性全身麻酔薬がさまざまな種類のシナプスの伝達を抑制し、神経回路網の興奮性を変化させるという一貫した証拠を提供しています。

デクスメデトミジンの神経保護 デクスメデトミジンは、鎮静作用と鎮痛作用を持つ選択性の高いα-2アドレナリン作動薬ですが、呼吸への影響は最小限です。 デクスメデトミジンは、自然な睡眠誘導と同様に青斑核に作用し、NMDA または GABAA 受容体とは無関係に鎮静効果を発揮します。 集中治療室では、デクスメデトミジンの抗炎症作用、臓器保護作用、および交感神経遮断作用は、ベンゾジアゼピン鎮静療法と比較して、より良い結果に関連しています。 敗血症患者を対象とした最近の研究では、デクスメデトミジンを投与された患者は、ロラゼパム鎮静剤を投与された患者よりも脳機能障害のない日が多く、死亡する可能性が低いことが示されました。 虚血再灌流、炎症、および外傷性脳損傷モデルにおけるデクスメデトミジン臓器保護特性の証拠も増えています。 無作為対照試験では、デクスメデトミジンの注入後に POD が 60% 減少したことが報告されました。 別のランダム化比較試験では、心臓以外の手術で低用量のデクスメデトミジンを注入した後、3年生存者の認知機能と生活の質が改善され、最大2年まで生存率が向上したことが示されました. 最近のメタ分析では、デクスメデトミジン投与により、POCD のリスクが全体で 40% 減少したことが示されました。

デクスメデトミジンの根底にある神経保護メカニズムは明らかではありませんが、いくつかのメカニズムが提案されています。 動物モデルでは、デクスメデトミジンは、神経炎症、神経アポトーシス、IL-1β、IL-6、TNF-α、および TLR-4 の発現の重症度を低下させるだけでなく、星状細胞およびミクログリアの活性化を低下させることが示されています。 また、術後の認知機能障害モデルにおいて、老齢マウスの神経新生の回復を促進することも示されています。 他の研究者は、保護効果は、脳血液関門の完全性に関与するギャップ結合における抑制効果によるものである可能性があると示唆しています。 さらに、デクスメデトミジン投与は、新生児ラットのいくつかの皮質および皮質下脳領域でセボフルラン誘発アポトーシスを減少させることが示されています。 人間の研究では、デクスメデトミジンは、腹腔鏡下胆嚢摘出術を受ける患者の術後 1 日目に生理食塩水と比較して、血清中の炎症誘発性サイトカインと POCD を減少させることが示されています。 最近の研究では、炎症誘発性サイトカインの減少レベルと術後 1 日目の POCD との間の相関関係が示されており、サイトカイン レベルと認知機能障害の重症度との関連が示唆されています。 外科的状況における認知機能障害からのデクスメデトミジンの保護効果は、比較的十分に確立されています。 提案されている主な分子作用機序は、神経炎症の減少によるものと考えられています。 しかし、脳の活動パターンに関しては、揮発性麻酔薬が認知機能障害のリスクをどのように高めているか、およびデクスメデトミジンがこれらのリスクをどのように保護しているかについては、ほとんどわかっていません.

磁気共鳴画像法 磁気共鳴画像法 (MRI) 法の最近の進歩により、人間の脳のニューロン活動と神経可塑性変化を研究する新しい機会がもたらされました。 大まかに言えば、MRI分析は構造的方法と機能的方法に分けることができます。 脳の構造に関して、以前の研究では、小脳、海馬、視床、および前脳に白質異常を有する患者が、手術前に拡散テンソル画像 (DTI) を使用して観察され、せん妄の発生率と重症度が高いことに関連していたことが判明しました。 . 手術の 1 年後に行われた同じ患者の追跡調査で、著者らは、前頭葉、頭頂葉、および側頭葉の白質異常がせん妄の重症度と関連していることを発見しました。 MRI構造マーカーと臨床所見との間に矛盾があることを示していますが、脳損傷の脳血管および神経変性の特徴の直接的なバイオマーカーを観察できる可能性は、PODおよびPOCDの背後にある根本的なメカニズムの理解を深めるための貴重なアプローチとして現れます。

機能的接続性とデフォルト モード ネットワーク 構造解析に加えて、MRI は機能している脳のダイナミクスの研究を可能にします。 安静時、特定の脳領域は血中酸素濃度依存性 (BOLD) 信号の相関として測定されるコヒーレントな活性化を示します。 これらのネットワークの中で最も顕著なのはデフォルト モード ネットワーク (DMN) で、安静時に正常に機能している脳で自発的に発生します。 DMN は、内側前頭前皮質 (mPFC)、後帯状皮質 (PCC)、楔前部、前帯状皮質 (ACC)、頭頂皮質、および海馬を含む一連の脳領域で構成されています。 DMN 構造は萎縮やアミロイドタンパク質の沈着に対して脆弱であり、一般にグルコース代謝の低下を示すため、このネットワークは加齢や認知症に特に関連しています。 神経画像研究は、POD および POCD の病因に関与する機能ネットワークに関する重要な情報を提供しています。

確かな証拠は、正常な老化から軽度の認知障害、アルツハイマー病までの連続体に沿って、DMN (機能的接続性の低下) の完全性が低下することを示しています。 ただし、術後の認知機能低下の状況では、以前の神経画像研究は、POD および POCD の予測因子として患者の特徴を見つけることに焦点を当てており、麻酔技術が手術による DMN の破壊とその認知症につながります。 ここでは、神経炎症の観点からだけでなく、認知障害のある患者で影響を受けることが知られている脳ネットワークにおける機能的および構造的接続の完全性の保存の観点から、デクスメデトミジンの神経保護効果を研究することを提案します。