노인 환자의 뇌 기능 연결성을 유지하는 Dexmedetomidine의 신경 보호 효과 (DEXPM)

고령 환자의 마취 후 인지 장애 수술을 받는 노인 환자의 수와 마찬가지로 세계 인구의 평균 연령이 빠르게 증가하고 있습니다. 마지막 인구 조사의 예측에 따르면 칠레 인구도 인구 고령화 과정을 겪고 있습니다. 노인 환자는 수술 후 섬망(POD) 및 수술 후 인지 기능 장애(POCD)와 같은 불리한 인지 결과에 더 취약합니다. 관찰된 POD 및 POCD의 전체 발생률은 각각 40% 및 10%이며 둘 다 일시적 또는 영구적 뇌 손상을 나타낼 수 있습니다. 두 조건 모두 사망 위험 증가, 기능 저하 및 건강 관리 비용과 관련이 있습니다. POD는 수술 후 처음 며칠 동안 발생하는 급성 및 일시적 상태입니다. 대조적으로, POCD는 훨씬 더 긴 기간(수개월에서 수년)에 걸쳐 기억력, 주의력 및 인지에서 더 미묘한 결함으로 나타납니다. 나이의 증가와 허약함의 정도가 수술 후 불리한 인지 결과에 대한 잘 알려진 위험 요소임에도 불구하고, 이러한 상태의 병인은 잘 이해되지 않고 있으며 대부분 환자, 수술 및 마취 요인의 조합을 포함합니다.

외과적 외상 및 염증 반응 동물과 인간을 대상으로 한 여러 연구에서 외과적 외상이 잠재적으로 신경염증 및 퇴화를 일으킬 수 있는 면역 및 염증 반응을 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다. 신경염증은 외상, 신경변성, 세균 또는 바이러스 감염, 자가면역 및 독소에 대한 반응으로 말초신경계와 중추신경계 모두에서 발생하는 국소 염증입니다. 수술 유발 신경염증의 병인은 고분자 그룹 박스 1 단백질(HMGB1)과 같은 손상 관련 분자 패턴(DAMP)으로 알려진 생체 분자의 방출을 포함합니다. 방출된 다양한 DAMPs 분자는 골수 유래 단핵구에서 NF-κB(nuclear factor-kappa B) 신호 전달 경로를 활성화합니다20. 활성화된 단핵구는 사이클로옥시게나제 2 동위효소(COX-2), 전염증성 사이토카인인 인터루킨-1 베타(IL-1β), 인터루킨 6(IL-6) 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)의 발현과 활성을 증가시킵니다. . 이러한 전염증성 사이토카인은 손상된 세포에서 HMGB1의 추가 방출, 단핵구의 추가 활성화, 마지막으로 전염증성 매개체가 중추신경계로 들어갈 수 있도록 하는 혈액 뇌 장벽의 파괴를 촉진합니다.

여러 연구에서 수술 후 인지 장애의 정도가 통증 및 염증 수준과 밀접한 관련이 있음이 밝혀졌습니다. 심장 수술 및 주요 정형외과 수술과 같은 주요 수술은 최대 50%의 환자에서 POCD와 관련이 있습니다. 기억 형성 및 뇌 인지 과정과 관련하여, 중추 신경계에 전 염증성 사이토카인의 존재는 다른 뇌 영역, 특히 해마에서 신경 전달 물질 신호의 조절에 해로운 영향을 미쳐 궁극적으로 신경 기능 장애 및 인지 장애를 초래합니다. 예를 들어, 해마는 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA)-to-N-메틸-d-아스파르트산 또는 N- Methyl-d-aspartate (NMDA)는 glutamatergic 시냅스에서 균형을 유지하여 장기 증강 과정을 방해하여 기억을 형성하는 능력을 방해합니다. 또한, 뇌에서 생성된 HMGB1은 해마 뉴런에서 글루타메이트의 유입을 증가시켜 궁극적으로 글루타메이트 독성, 신경세포 사멸 및 인지 장애를 초래합니다.

마취제 신경독성 마취제에 의한 신경독성은 마취제가 동물의 미성숙한 뇌에서 신경세포 사멸을 촉진할 수 있다는 수많은 연구로 인해 최근 수십 년 동안 큰 관심 분야가 되었습니다. 전신 마취제는 일반적으로 성인에게 안전한 것으로 간주되지만 여러 연구에 따르면 성인 환자에서 마취 노출이 수술 후 인지 기능 장애와 관련이 있다고 합니다. 가장 많이 사용되는 흡입 전신 마취제(isoflurane, sevoflurane 및 desflurane)는 지용성이 높고 고농도에서 뇌에 빠르게 접근할 수 있습니다. 그들은 GABA(γ-aminobutyric acid) 및 NMDA 수용체, 2차 전령 시스템, 효소, 심지어 세포골격 구성 요소와 같은 많은 수용체에 작용하기 때문에 취약한 인구의 신경 퇴행성 변화에 관여할 수 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 농도와 긴 노출 시간. 마취제에 대한 노출이 용량 의존적 신경 독성을 유발할 수 있음을 뒷받침하는 동물에 대한 강력한 증거가 있습니다. 이소플루란 노출로 인한 세포 변성은 섬유관의 손상을 나타내는 변경된 백질 무결성을 초래하여 신경학적 및 인지 장애의 발달로 이어지는 것으로 나타났습니다. 또한, 휘발성 마취제는 β-아밀로이드 단백질의 농도를 증가시키는 것으로 나타났으며 알츠하이머병의 세포 독성에서 가장 중요한 변화인 타우 단백질의 과인산화를 유발할 수 있습니다. 시험관 내 모델을 사용한 연구는 휘발성 일반 마취제가 다양한 유형의 시냅스에서 전달을 억제하여 신경 네트워크 흥분성을 변경한다는 일관된 증거를 제공했습니다.

덱스메데토미딘 신경보호 덱스메데토미딘은 진정제 및 진통제 특성을 갖지만 호흡 효과는 최소화하는 매우 선택적인 알파-2 아드레날린 작용제입니다. 덱스메데토미딘은 자연적인 수면 유도와 유사하고 NMDA 또는 GABAA 수용체와 독립적으로 청반에서 작용하여 진정 효과를 생성합니다. 중환자실에서 덱스메데토미딘의 항염증, 장기 보호 및 교감신경 억제 효과는 벤조디아제핀 진정 요법과 비교할 때 더 나은 결과와 관련이 있습니다. 패혈증 환자에 대한 최근 연구에 따르면 덱스메데토미딘을 투여받은 개인은 로라제팜 진정제를 투여받은 개인보다 뇌 기능 장애가 없는 일수가 더 많았고 사망할 가능성이 적었습니다. 또한 허혈 재관류, 염증 및 외상성 뇌 손상 모델에서 덱스메데토미딘 기관 보호 특성의 증가하는 증거가 있습니다. 무작위 통제 시험은 덱스메데토미딘 주입 후 POD의 60% 감소를 보고했습니다. 또 다른 무작위 대조 시험에서는 비심장 수술에서 저용량 덱스메데토미딘 주입 후 최대 2년까지 생존율이 증가했을 뿐만 아니라 3년 생존자의 인지 기능과 삶의 질이 개선된 것으로 나타났습니다. 최근 메타 분석에서 덱스메데토미딘 투여는 POCD의 위험이 전반적으로 40% 감소한 것으로 나타났습니다.

덱스메데토미딘의 기본 신경 보호 메커니즘은 명확하지 않지만 여러 메커니즘이 제안되었습니다. 동물 모델에서, 덱스메데토미딘은 신경염증, 신경 세포사멸, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TLR-4의 발현의 중증도를 감소시킬 뿐만 아니라 성상교세포 및 미세아교세포 활성화를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한 수술 후 인지 기능 장애 모델에서 노화된 마우스의 신경 발생 회복을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 다른 연구자들은 보호 효과가 뇌 혈액 장벽의 무결성과 관련된 간극 접합부의 억제 효과 때문일 수 있다고 제안했습니다. 또한, 덱스메데토미딘 투여는 신생아 래트의 여러 피질 및 피질하 뇌 영역에서 세보플루란-유도 세포사멸을 감소시키는 것으로 나타났다. 인간 연구에 따르면 dexmedetomidine은 복강경 담낭절제술을 받는 환자의 수술 후 1일째 식염수에 비해 혈청 염증성 사이토카인 및 POCD를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 최근 연구에서는 염증 유발성 사이토카인의 감소 수준과 수술 후 1일째 POCD 사이의 상관관계를 보여 사이토카인 수준과 인지 기능 장애의 중증도 사이의 연관성을 시사했습니다. 외과적 맥락에서 인지 기능 장애로부터의 덱스메데토미딘의 보호 효과는 비교적 잘 확립되어 있습니다. 제안된 주요 작용 분자 메커니즘은 신경 염증의 감소로 인한 것으로 여겨집니다. 그러나 뇌 활동 패턴 측면에서 휘발성 마취제가 인지 기능 장애의 위험을 증가시키는 방법과 덱스메데토미딘이 이러한 위험으로부터 보호하는 방법에 대한 질문은 거의 알려지지 않았습니다.

자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging) 자기공명영상(MRI) 방법의 최근 발전은 인간 뇌의 신경 활동 및 신경가소성 변화를 연구할 수 있는 새로운 기회를 제공합니다. 넓은 의미에서 MRI 분석은 구조적 방법과 기능적 방법으로 구분할 수 있습니다. 뇌 구조 측면에서 이전 연구에서는 수술 전 확산 텐서 영상(DTI)을 사용하여 관찰한 소뇌, 해마, 시상 및 전뇌의 백질 이상이 있는 환자에서 섬망의 발생률 및 중증도가 더 높은 것으로 나타났습니다. . 저자들은 수술 1년 후 같은 환자를 대상으로 한 후속 연구에서 전두엽, 두정엽, 측두엽의 백질 이상이 섬망의 중증도와 관련이 있음을 발견했지만 근거는 여전히 부족하고 이전 연구 결과 MRI 구조 마커와 임상 소견 사이에 불일치가 나타났지만, 뇌 손상의 뇌혈관 및 신경퇴행성 특징의 직접적인 바이오마커를 관찰할 수 있는 가능성은 POD 및 POCD의 기본 메커니즘에 대한 이해를 향상시키는 귀중한 접근 방식으로 나타납니다.

기능적 연결성 및 기본 모드 네트워크 구조적 분석 외에도 MRI는 기능하는 뇌의 역학 연구를 가능하게 합니다. 휴식 시 특정 뇌 영역은 혈중 산소 수준 의존(BOLD) 신호의 상관 관계로 측정되는 일관된 활성화를 나타냅니다. 이러한 네트워크 중 가장 눈에 띄는 것은 기본 모드 네트워크(DMN)로, 휴식을 취할 때 정상적으로 기능하는 뇌에서 자발적으로 발생합니다. DMN은 내측 전두엽 피질(mPFC), 후측 대상 피질(PCC), 전두엽, 전측 대상 피질(ACC), 두정엽 피질 및 해마를 포함하는 뇌 영역의 모음으로 구성됩니다. 이 네트워크는 DMN 구조가 위축, 아밀로이드 단백질 침착에 취약하고 일반적으로 포도당 대사가 감소하기 때문에 노화 및 치매와 특히 관련이 있습니다. Neuroimaging 연구는 POD 및 POCD 병인과 관련된 기능적 네트워크에 대한 중요한 정보를 제공했습니다.

확실한 증거는 정상적인 노화에서 경미한 인지 장애 및 알츠하이머병에 이르는 연속선을 따라 DMN(감소된 기능적 연결성)의 무결성이 감소했음을 보여줍니다. 그러나 수술 후 인지 감퇴의 맥락에서 이전의 신경 영상 연구는 POD 및 POCD의 예측인자로서 환자의 특징을 찾는 데 초점을 두었으며 마취 기술이 DMN 및 그 인지 장애에 대한 링크. 여기에서 우리는 신경 염증 측면에서 뿐만 아니라 인지 장애가 있는 환자에서 영향을 받는 것으로 알려진 뇌 네트워크에서 기능적 및 구조적 연결성의 무결성 보존 측면에서 덱스메데토미딘의 신경 보호 효과를 연구할 것을 제안합니다.