Den nevroprotektive effekten av dexmedetomidin som bevarer hjernens funksjonelle tilkobling hos eldre pasienter (DEXPM)

Kognitiv svikt etter anestesi hos eldre pasienter Gjennomsnittsalderen for verdensbefolkningen øker raskt, og det samme er antallet eldre pasienter som blir operert. I følge anslag fra den siste folketellingen gjennomgår også den chilenske befolkningen en prosess med demografisk aldring. Eldre pasienter er mer utsatt for uønskede kognitive utfall som postoperativt delirium (POD) og postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD). Den observerte totale forekomsten av POD og POCD er henholdsvis 40 % og 10 %, og begge kan representere forbigående eller permanent hjerneskade. Begge tilstandene er assosiert med økt risiko for død, funksjonsnedgang og helsekostnader. POD er ​​en akutt og forbigående tilstand som oppstår de første dagene etter operasjonen. Derimot manifesterer POCD seg med mer subtile mangler i hukommelse, oppmerksomhet og kognisjon over en mye lengre periode (måneder til år). Selv om økningen i alder og graden av skrøpelighet er velkjente risikofaktorer for uønskede postoperative kognitive utfall, er etiologien til disse tilstandene fortsatt dårlig forstått og involverer mest sannsynlig en kombinasjon av pasient-, kirurgiske og anestetiske faktorer.

Kirurgisk traume og inflammatorisk respons Flere studier på dyr og mennesker har vist at kirurgiske traumer utløser immun- og inflammatoriske responser som potensielt kan generere nevroinflammasjon og degenerasjon. Nevroinflammasjon er en lokalisert betennelse som forekommer i både det perifere og sentralnervesystemet som respons på traumer, nevrodegenerasjon, bakteriell eller viral infeksjon, autoimmunitet og toksiner. Patogenesen til kirurgi-indusert nevroinflammasjon involverer frigjøring av biomolekyler kjent som skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs) som høymolekylært gruppeboks 1-protein (HMGB1). De forskjellige DAMPs-molekylene som frigjøres aktiverer nukleær faktor-kappa B (NF-κB) signalveier i benmargsavledede monocytter20. De aktiverte monocyttene øker aktiviteten og uttrykket av cyklooksygenase 2-isozymet (COX-2), uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner interleukin-1 beta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor alfa (TNFα) . Disse pro-inflammatoriske cytokinene fremmer ytterligere frigjøring av HMGB1 fra skadede celler, ytterligere aktivering av monocytter, og til slutt forstyrrelse av blod-hjernebarrieren som lar pro-inflammatoriske mediatorer komme inn i sentralnervesystemet.

Flere studier har vist at omfanget av postoperativ kognitiv svikt er sterkt assosiert med nivåene av smerte og betennelse. Store operasjoner, som hjertekirurgi og større ortopedisk kirurgi, har vært assosiert med POCD hos opptil 50 % av pasientene. Når det gjelder hukommelsesdannelse og kognitive prosesser i hjernen, har tilstedeværelsen av pro-inflammatoriske cytokiner i sentralnervesystemet skadelige effekter på reguleringen av nevrotransmittersignalering i forskjellige hjerneområder, spesielt hippocampus, noe som til slutt resulterer i nevronal dysfunksjon og kognitiv svekkelse. For eksempel påvirkes hippocampus lett av pro-inflammatoriske faktorer, som bryter α-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA)-til-N-metyl-d-asparaginsyre eller N- Metyl-d-aspartat (NMDA) balanse i glutamatergisk synapsis, forstyrrer prosessen med langsiktig potensering, og dermed evnen til å danne minner. I tillegg øker HMGB1 produsert i hjernen tilstrømningen av glutamat i hippocampale nevroner, noe som til slutt resulterer i glutamattoksisitet, nevronal død og kognitiv svekkelse.

Anestetisk nevrotoksisitet Anestetika-indusert nevrotoksisitet har blitt et område av stor bekymring de siste tiårene på grunn av en rekke studier som viser at anestetika kan fremme nevroapoptose i umodne hjerner hos dyr. Selv om generelle anestetika normalt anses som trygge hos voksne, tyder flere studier på at anestesieksponering er assosiert med postoperativ kognitiv dysfunksjon hos voksne pasienter. De fleste brukte inhalerte generelle anestetika (isofluran, sevofluran og desfluran) er svært lipidløselige og kan raskt få tilgang til hjernen i høye konsentrasjoner. Siden de virker på mange reseptorer, slik som γ-aminosmørsyre (GABA) og NMDA-reseptorer, andre budbringersystemer, enzymer og til og med cytoskjelettkomponenter, er det ikke overraskende at de kan være involvert i nevrodegenerative endringer i sårbare populasjoner, spesielt etter høy konsentrasjoner og lange eksponeringstider. Det er sterke bevis hos dyr som støtter at eksponering for anestetika kan indusere doseavhengig nevrotoksisitet. Cellulær degenerasjon fra eksponering for isofluran har vist seg å resultere i endret integritet av hvit substans, noe som indikerer skade i fiberkanalene, noe som fører til utvikling av nevrologiske og kognitive mangler. I tillegg har flyktige anestetika vist seg å øke konsentrasjonen av β-amyloidproteinet og kan føre til hyperfosforylering av tau-proteinet, endringer som er avgjørende for cytotoksisiteten til Alzheimers sykdom. Studier som bruker in vitro-modeller har gitt konsistente bevis på at flyktige generelle anestetika undertrykker overføring i forskjellige typer synapser, og endrer nervenettverks eksitabilitet.

Dexmedetomidinnevrobeskyttelse Dexmedetomidin er en svært selektiv alfa-2 adrenerg agonist med beroligende og smertestillende egenskaper, men minimale respiratoriske effekter. Dexmedetomidin produserer sine beroligende effekter ved å virke på locus coeruleus, analogt med naturlig induksjon av søvn, og uavhengig av NMDA- eller GABAA-reseptorer. På intensivavdelinger har dexmedetomidins anti-inflammatoriske, organbeskyttende og sympatolytiske effekter blitt assosiert med bedre resultater sammenlignet med benzodiazepin beroligende regimer. En fersk studie på septiske pasienter viste at individer som fikk dexmedetomidin hadde flere dager fri for hjernedysfunksjon og hadde mindre sannsynlighet for å dø enn de som fikk lorazepam-sedasjon. Det er også økende bevis på deksmedetomidin-organbeskyttende egenskaper i iskemi-reperfusjon, betennelse og traumatiske hjerneskademodeller. En randomisert kontrollstudie rapporterte en 60 % reduksjon av POD etter en infusjon av dexmedetomidin. En annen randomisert kontrollert studie viste forbedret kognitiv funksjon og livskvalitet hos 3-års overlevende, samt økt overlevelse opp til 2 år etter en lavdose dexmedetomidininfusjon ved ikke-hjertekirurgi. I en fersk metaanalyse viste administrering av dexmedetomidin en samlet 40 % reduksjon i risikoen for POCD.

Selv om de underliggende nevrobeskyttende mekanismene til dexmedetomidin ikke er klare, har flere mekanismer blitt foreslått. I dyremodeller har dexmedetomidin vist seg å redusere alvorlighetsgraden av nevroinflammasjon, nevroapoptose, ekspresjon av IL-1β, IL-6, TNF-α og TLR-4, samt reduksjon av astrocytt- og mikroglialaktivering. Det har også blitt vist at det fremmer utvinningen av nevrogenese hos eldre mus i en modell av postoperativ kognitiv dysfunksjon. Andre forskere har antydet at den beskyttende effekten kan skyldes en hemmende effekt i gap junctions, som er involvert i integriteten til hjernens blodbarriere. I tillegg har administrering av dexmedetomidin vist seg å redusere sevofluranindusert apoptose i flere kortikale og subkortikale hjerneregioner hos neonatale rotter. Humane studier har vist at dexmedetomidin reduserer serum pro-inflammatoriske cytokiner og POCD sammenlignet med saltvann på postoperativ dag 1 hos pasienter som gjennomgår laparoskopisk kolecystektomi. En fersk studie viste en korrelasjon mellom nivået av reduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner og POCD på postoperativ dag 1, noe som tyder på en sammenheng mellom cytokinnivåer og alvorlighetsgraden av kognitiv dysfunksjon. Den beskyttende effekten av dexmedetomidin mot kognitiv dysfunksjon i kirurgiske sammenhenger er relativt godt etablert. Den viktigste foreslåtte molekylære virkningsmekanismen antas å skyldes en reduksjon av nevroinflammasjon. Men når det gjelder hjerneaktivitetsmønstre, er spørsmålene om hvor flyktige anestetika øker risikoen for kognitiv dysfunksjon, og hvordan dexmedetomidin beskytter mot disse risikoene, stort sett ukjent.

Magnetisk resonansavbildning Nylige fremskritt innen magnetisk resonansavbildning (MRI)-metoder gir nye muligheter for å studere nevronal aktivitet og nevroplastiske endringer i den menneskelige hjernen. I store trekk kan MR-analyse deles inn i strukturelle og funksjonelle metoder. Når det gjelder hjernestruktur, fant en tidligere studie at pasienter med abnormiteter i hvit substans i lillehjernen, hippocampi, thalami og fremre hjerne, observert ved bruk av diffusjonstensor imaging (DTI) før operasjonen, var assosiert med en høyere forekomst og alvorlighetsgrad av delirium . I en oppfølgingsstudie av de samme pasientene utført ett år etter operasjonen, fant forfatterne at abnormiteter i hvit substans i frontallappen, parietallappene og tinninglappene var assosiert med alvorlighetsgraden av delirium. Selv om bevisene fortsatt er knappe og resultatene fra tidligere studier. har vist inkonsistens mellom strukturelle MR-markører og kliniske funn, fremstår muligheten for å kunne observere direkte biomarkører av cerebrovaskulære og nevrodegenerative trekk ved hjerneskade som en verdifull tilnærming for å forbedre vår forståelse av de underliggende mekanismene bak POD og POCD.

Funksjonell tilkobling og standardmodusnettverket I tillegg til strukturell analyse tillater MR å studere dynamikken til den fungerende hjernen. I hvile viser spesifikke hjerneområder koherent aktivering, målt som korrelasjonen av deres Blood Oksygen-Level Dependent (FET) signal. Det mest fremtredende av disse nettverkene er Default Mode Network (DMN), som oppstår spontant i normalt fungerende hjerner når de er i ro. DMN omfatter en samling av hjerneregioner inkludert den mediale prefrontale cortex (mPFC), posterior cingulate cortex (PCC), precuneus, anterior cingulate cortex (ACC), parietal cortex og hippocampus. Dette nettverket er spesielt relevant for aldring og demens siden DMN-strukturer er sårbare for atrofi, avsetning av amyloidproteinet og generelt viser redusert glukosemetabolisme. Neuroimaging-studier har gitt viktig informasjon om de funksjonelle nettverkene som er involvert i POD- og POCD-patogenesen.

Solide bevis har vist en redusert integritet til DMN (redusert funksjonell tilkobling) langs et kontinuum fra normal aldring til mild kognitiv svikt og til Alzheimers sykdom. I sammenheng med postoperativ kognitiv nedgang har imidlertid tidligere nevroimaging-studier fokusert på å finne pasientens egenskaper som prediktorer for POD og POCD, og ​​sett bort fra den mulige effekten som anestesiteknikken kan ha på den operasjonsinduserte forstyrrelsen av DMN og dens. sammenheng med kognitiv svikt. Her foreslår vi å studere den nevrobeskyttende effekten av dexmedetomidin når det gjelder nevroinflammasjon, men også når det gjelder bevaring av integriteten til funksjonell og strukturell tilkobling i et hjernenettverk som er kjent for å være påvirket hos pasienter med kognitiv svikt.