右美托咪定对老年患者脑功能连接的保护作用 (DEXPM)

老年患者麻醉后的认知障碍 世界人口的平均年龄正在迅速增加，接受手术的老年患者数量也在迅速增加。 根据上次人口普查的预测，智利人口也正在经历人口老龄化过程。 老年患者更容易出现不良认知结果，例如术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD）。 观察到的 POD 和 POCD 的总体发生率分别为 40% 和 10%，两者都可能代表短暂或永久性脑损伤。 这两种情况都与死亡风险增加、功能下降和医疗保健费用增加有关。 POD 是一种急性和短暂的情况，发生在手术后的最初几天。 相比之下，POCD 在更长的时间段（数月到数年）内表现出更细微的记忆、注意力和认知缺陷。 尽管年龄的增加和虚弱程度是众所周知的不良术后认知结果的危险因素，但这些情况的病因仍然知之甚少，很可能涉及患者、手术和麻醉因素的组合。

手术创伤和炎症反应 多项针对动物和人类的研究表明，手术创伤会引发免疫和炎症反应，这些反应可能会导致神经炎症和退化。 神经炎症是在外周和中枢神经系统中发生的局部炎症，以响应外伤、神经变性、细菌或病毒感染、自身免疫和毒素。 手术引起的神经炎症的发病机制涉及称为损伤相关分子模式 (DAMP) 的生物分子的释放，例如高分子组蛋白 1 (HMGB1)。 释放的各种 DAMP 分子激活骨髓来源的单核细胞中的核因子-κB (NF-κB) 信号通路 20。 活化的单核细胞增加环氧合酶 2 同工酶 (COX-2) 的活性和表达、促炎细胞因子白细胞介素 1 β (IL-1β)、白细胞介素 6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子 α (TNFα) 的表达. 这些促炎细胞因子促进受损细胞进一步释放 HMGB1，进一步激活单核细胞，最终破坏血脑屏障，使促炎介质进入中枢神经系统。

几项研究表明，术后认知障碍的严重程度与疼痛和炎症的程度密切相关。 在高达 50% 的患者中，心脏手术和骨科大手术等大手术与 POCD 相关。 关于记忆形成和大脑认知过程，中枢神经系统中促炎细胞因子的存在对不同大脑区域特别是海马体的神经递质信号的调节具有不利影响，最终导致神经元功能障碍和认知障碍。 例如，海马很容易受到促炎因素的影响，这些因素会破坏 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)-to- N-Methyl-d-aspartic acid 或 N-谷氨酸能突触中的甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 平衡，破坏长期增强过程，从而影响形成记忆的能力。 此外，大脑中产生的 HMGB1 会增加海马神经元中谷氨酸的流入，最终导致谷氨酸中毒、神经元死亡和认知障碍。

麻醉剂神经毒性近几十年来，麻醉剂引起的神经毒性已成为一个备受关注的领域，因为大量研究表明麻醉剂可能会促进动物未成熟大脑的神经细胞凋亡。 虽然全身麻醉剂通常被认为对成人是安全的，但一些研究表明，麻醉剂暴露与成年患者的术后认知功能障碍有关。 大多数使用的吸入性全身麻醉剂（异氟醚、七氟醚和地氟醚）具有高脂溶性，可以在高浓度下快速进入大脑。 由于它们作用于许多受体，例如 γ-氨基丁酸 (GABA) 和 NMDA 受体、第二信使系统、酶，甚至细胞骨架成分，因此它们可能参与易感人群的神经退行性变化也就不足为奇了，尤其是在高危之后浓度和长时间曝光。 有强有力的动物证据支持暴露于麻醉剂会诱发剂量依赖性神经毒性。 异氟醚暴露引起的细胞变性已显示导致白质完整性改变，表明纤维束受损，从而导致神经和认知缺陷的发展。 此外，挥发性麻醉剂已被证明会增加 β-淀粉样蛋白的浓度，并可能导致 tau 蛋白过度磷酸化，这些变化在阿尔茨海默氏病的细胞毒性中至关重要。 使用体外模型的研究提供了一致的证据，表明挥发性全身麻醉剂抑制不同类型突触的传递，改变神经元网络的兴奋性。

右美托咪定神经保护作用右美托咪定是一种高度选择性的 alfa-2 肾上腺素能激动剂，具有镇静和镇痛作用，但对呼吸系统的影响很小。 右美托咪定通过作用于蓝斑产生镇静作用，类似于睡眠的自然诱导，并且不依赖于 NMDA 或 GABAA 受体。 在重症监护室，与苯二氮卓类镇静剂相比，右美托咪定的抗炎、器官保护和交感神经抑制作用与更好的结果相关。 最近一项针对败血症患者的研究表明，与接受劳拉西泮镇静的患者相比，接受右美托咪定治疗的患者没有脑功能障碍的天数更长，死亡的可能性也更低。 越来越多的证据表明右美托咪定在缺血再灌注、炎症和创伤性脑损伤模型中具有器官保护特性。 一项随机对照试验报告输注右美托咪定后 POD 减少 60%。 另一项随机对照试验显示，在非心脏手术中输注低剂量右美托咪定后，3 年幸存者的认知功能和生活质量得到改善，生存期延长至 2 年。 在最近的一项荟萃​​分析中，右美托咪定给药显示 POCD 风险总体降低了 40%。

尽管右美托咪定潜在的神经保护机制尚不清楚，但已经提出了几种机制。 在动物模型中，右美托咪定已被证明可以降低神经炎症的严重程度、神经细胞凋亡、IL-1β、IL-6、TNF-α 和 TLR-4 的表达，以及星形胶质细胞和小胶质细胞活化的减少。 还表明它在术后认知功能障碍模型中促进老年小鼠神经发生的恢复。 其他研究人员认为，这种保护作用可能是由于间隙连接的抑制作用所致，间隙连接与脑血屏障的完整性有关。 此外，已显示右美托咪定给药可减少新生大鼠几个皮质和皮质下脑区中七氟醚诱导的细胞凋亡。 人体研究表明，在接受腹腔镜胆囊切除术的患者术后第 1 天，与生理盐水相比，右美托咪定可减少血清促炎细胞因子和 POCD。 最近的一项研究表明，促炎细胞因子的减少水平与术后第一天的 POCD 之间存在相关性，表明细胞因子水平与认知功能障碍的严重程度之间存在联系。 右美托咪定在手术环境中对认知功能障碍的保护作用已相对确定。 主要提出的分子作用机制被认为是由于神经炎症的减少。 然而，就大脑活动模式而言，挥发性麻醉剂如何增加认知功能障碍的风险以及右美托咪定如何预防这些风险的问题在很大程度上仍然未知。

磁共振成像 磁共振成像 (MRI) 方法的最新进展为研究人脑的神经元活动和神经可塑性变化带来了新的机会。 从广义上讲，MRI 分析可以分为结构方法和功能方法。 在大脑结构方面，之前的一项研究发现，在手术前使用弥散张量成像 (DTI) 观察到小脑、海马、丘脑和前脑白质异常的患者与更高的谵妄发生率和严重程度相关. 在对手术后一年对同一患者进行的随访研究中，作者发现额叶、顶叶和颞叶的白质异常与谵妄的严重程度有关，尽管证据仍然很少，而且之前的研究结果已经显示 MRI 结构标记和临床发现之间的不一致，能够观察脑损伤的脑血管和神经退行性特征的直接生物标记的可能性似乎是一种有价值的方法，可以提高我们对 POD 和 POCD 背后潜在机制的理解。

功能连接和默认模式网络 除了结构分析，MRI 还允许研究功能大脑的动力学。 在休息时，特定的大脑区域显示出连贯的激活，以其血氧水平依赖性 (BOLD) 信号的相关性来衡量。 这些网络中最突出的是默认模式网络 (DMN)，它在休息时在正常运作的大脑中自发产生。 DMN 由一系列大脑区域组成，包括内侧前额叶皮层 (mPFC)、后扣带皮层 (PCC)、楔前叶、前扣带皮层 (ACC)、顶叶皮层和海马体。 该网络与衰老和痴呆症特别相关，因为 DMN 结构容易萎缩、淀粉样蛋白沉积，并且通常表现出葡萄糖代谢降低。 神经影像学研究提供了有关 POD 和 POCD 发病机制中涉及的功能网络的重要信息。

确凿的证据表明，从正常衰老到轻度认知障碍再到阿尔茨海默氏病，DMN 的完整性（功能连接性降低）在连续下降。 然而，在术后认知能力下降的背景下，之前的神经影像学研究主要集中在发现患者的特征作为 POD 和 POCD 的预测因子，而忽略了麻醉技术可能对手术引起的 DMN 及其破坏的可能影响。与认知障碍有关。 在这里，我们建议研究右美托咪定在神经炎症方面的神经保护作用，以及在已知受认知障碍患者影响的大脑网络中保持功能和结构连接的完整性方面的神经保护作用。