Die neuroprotektive Wirkung von Dexmedetomidin zur Erhaltung der funktionellen Konnektivität des Gehirns bei älteren Patienten (DEXPM)

Kognitive Beeinträchtigung nach Anästhesie bei älteren Patienten Das Durchschnittsalter der Weltbevölkerung steigt rapide an, ebenso wie die Zahl älterer Patienten, die sich einer Operation unterziehen. Hochrechnungen der letzten Volkszählung zufolge befindet sich auch die chilenische Bevölkerung in einem demografischen Alterungsprozess. Ältere Patienten sind anfälliger für negative kognitive Folgen wie postoperatives Delirium (POD) und postoperative kognitive Dysfunktion (POCD). Die beobachtete Gesamtinzidenz von POD und POCD beträgt 40 % bzw. 10 % und beide können vorübergehende oder dauerhafte Hirnschäden darstellen. Beide Erkrankungen sind mit einem erhöhten Sterberisiko, Funktionseinbußen und Gesundheitskosten verbunden. POD ist ein akuter und vorübergehender Zustand, der in den ersten Tagen nach der Operation auftritt. Im Gegensatz dazu manifestiert sich POCD mit subtileren Defiziten in Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Kognition über einen viel längeren Zeitraum (Monate bis Jahre). Obwohl das zunehmende Alter und der Grad der Gebrechlichkeit wohlbekannte Risikofaktoren für nachteilige postoperative kognitive Ergebnisse sind, bleibt die Ätiologie dieser Zustände kaum verstanden und beinhaltet höchstwahrscheinlich eine Kombination aus patientenbezogenen, chirurgischen und anästhetischen Faktoren.

Chirurgisches Trauma und Entzündungsreaktion Mehrere Studien an Tieren und Menschen haben gezeigt, dass ein chirurgisches Trauma Immun- und Entzündungsreaktionen auslöst, die möglicherweise Neuroinflammation und Degeneration hervorrufen können. Neuroinflammation ist eine lokalisierte Entzündung, die sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem als Reaktion auf Trauma, Neurodegeneration, bakterielle oder virale Infektion, Autoimmunität und Toxine auftritt. Die Pathogenese der chirurgisch induzierten Neuroinflammation beinhaltet die Freisetzung von Biomolekülen, die als Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) bekannt sind, wie das hochmolekulare Group-Box-1-Protein (HMGB1). Die verschiedenen freigesetzten DAMPs-Moleküle aktivieren die Signalwege des Nuklearfaktors Kappa B (NF-κB) in aus dem Knochenmark stammenden Monozyten20. Die aktivierten Monozyten erhöhen die Aktivität und Expression von Cyclooxygenase-2-Isozym (COX-2), die Expression der entzündungsfördernden Zytokine Interleukin-1 beta (IL-1β), Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) . Diese entzündungsfördernden Zytokine fördern die weitere Freisetzung von HMGB1 aus verletzten Zellen, die weitere Aktivierung von Monozyten und schließlich die Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke, wodurch entzündungsfördernde Mediatoren in das zentrale Nervensystem gelangen können.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Ausmaß der postoperativen kognitiven Beeinträchtigung stark mit dem Schmerz- und Entzündungsniveau zusammenhängt. Größere Operationen wie Herzoperationen und große orthopädische Operationen wurden bei bis zu 50 % der Patienten mit POCD in Verbindung gebracht. In Bezug auf die Gedächtnisbildung und kognitive Prozesse im Gehirn hat das Vorhandensein von entzündungsfördernden Zytokinen im Zentralnervensystem nachteilige Auswirkungen auf die Regulation der Neurotransmitter-Signalübertragung in verschiedenen Gehirnbereichen, insbesondere im Hippocampus, was letztendlich zu neuronaler Dysfunktion und kognitiver Beeinträchtigung führt. Beispielsweise wird der Hippocampus leicht von entzündungsfördernden Faktoren beeinflusst, die die α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) zu N-Methyl-d-asparaginsäure oder N- Das Methyl-d-Aspartat (NMDA)-Gleichgewicht in der glutamatergen Synapse stört den Prozess der Langzeitpotenzierung und damit die Fähigkeit, Erinnerungen zu bilden. Darüber hinaus erhöht das im Gehirn produzierte HMGB1 den Glutamat-Einstrom in Hippocampus-Neuronen, was letztendlich zu Glutamat-Toxizität, neuronalem Tod und kognitiver Beeinträchtigung führt.

Anästhetika-Neurotoxizität Anästhetika-induzierte Neurotoxizität ist in den letzten Jahrzehnten aufgrund zahlreicher Studien, die zeigen, dass Anästhetika Neuroapoptose in unreifen Gehirnen von Tieren fördern können, zu einem Bereich großer Besorgnis geworden. Obwohl Allgemeinanästhetika bei Erwachsenen normalerweise als sicher gelten, deuten mehrere Studien darauf hin, dass die Exposition gegenüber Anästhetika mit postoperativen kognitiven Dysfunktionen bei erwachsenen Patienten verbunden ist. Die meisten verwendeten inhalativen Allgemeinanästhetika (Isofluran, Sevofluran und Desfluran) sind hochgradig fettlöslich und können in hohen Konzentrationen schnell in das Gehirn gelangen. Da sie auf viele Rezeptoren wie γ-Aminobuttersäure (GABA) und NMDA-Rezeptoren, Second-Messenger-Systeme, Enzyme und sogar Komponenten des Zytoskeletts einwirken, ist es nicht verwunderlich, dass sie an neurodegenerativen Veränderungen in gefährdeten Bevölkerungsgruppen beteiligt sein könnten, insbesondere nach dem High Konzentrationen und lange Einwirkzeiten. Es gibt starke Hinweise bei Tieren, die dafür sprechen, dass die Exposition gegenüber Anästhetika eine dosisabhängige Neurotoxizität hervorrufen kann. Es hat sich gezeigt, dass Zelldegeneration durch Isofluran-Exposition zu einer veränderten Integrität der weißen Substanz führt, was auf eine Schädigung der Faserbahnen hinweist, was zur Entwicklung von neurologischen und kognitiven Defiziten führt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass flüchtige Anästhetika die Konzentrationen des β-Amyloid-Proteins erhöhen und zu einer Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins führen können, Veränderungen, die für die Zytotoxizität der Alzheimer-Krankheit von größter Bedeutung sind. Studien mit In-vitro-Modellen haben konsistente Beweise dafür geliefert, dass flüchtige Vollnarkotika die Übertragung in verschiedenen Arten von Synapsen unterdrücken und die Erregbarkeit neuronaler Netzwerke verändern.

Neuroprotektion durch Dexmedetomidin Dexmedetomidin ist ein hochselektiver alpha-2-adrenerger Agonist mit sedierenden und analgetischen Eigenschaften, aber minimalen Auswirkungen auf die Atemwege. Dexmedetomidin entfaltet seine sedierende Wirkung, indem es am Locus coeruleus wirkt, analog zur natürlichen Schlafinduktion und unabhängig von NMDA- oder GABAA-Rezeptoren. Auf Intensivstationen wurden die entzündungshemmenden, organschützenden und sympatholytischen Wirkungen von Dexmedetomidin im Vergleich zu sedierenden Benzodiazepin-Regimen mit besseren Ergebnissen in Verbindung gebracht. Eine kürzlich durchgeführte Studie an septischen Patienten zeigte, dass Personen, die Dexmedetomidin erhielten, mehr Tage frei von Hirnfunktionsstörungen hatten und weniger wahrscheinlich starben als diejenigen, die eine Sedierung mit Lorazepam erhielten. Es gibt auch zunehmend Hinweise auf organschützende Eigenschaften von Dexmedetomidin in Ischämie-Reperfusions-, Entzündungs- und traumatischen Hirnverletzungsmodellen. Eine randomisierte Kontrollstudie berichtete über eine 60%ige Verringerung der POD nach einer Infusion von Dexmedetomidin. Eine weitere randomisierte kontrollierte Studie zeigte eine verbesserte kognitive Funktion und Lebensqualität bei 3-Jahres-Überlebenden sowie eine Verlängerung der Überlebenszeit bis zu 2 Jahre nach einer niedrig dosierten Dexmedetomidin-Infusion bei Nicht-Herzoperationen. In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse zeigte die Verabreichung von Dexmedetomidin eine Verringerung des POCD-Risikos um insgesamt 40 %.

Obwohl die zugrunde liegenden neuroprotektiven Mechanismen von Dexmedetomidin nicht klar sind, wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass Dexmedetomidin den Schweregrad von Neuroinflammation, Neuroapoptose, Expression von IL-1β, IL-6, TNF-α und TLR-4 sowie die Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia reduziert. Es wurde auch gezeigt, dass es die Wiederherstellung der Neurogenese bei gealterten Mäusen in einem Modell der postoperativen kognitiven Dysfunktion fördert. Andere Forscher haben vorgeschlagen, dass die Schutzwirkung auf eine hemmende Wirkung in den Gap Junctions zurückzuführen sein könnte, die an der Integrität der Blutschranke des Gehirns beteiligt sind. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Dexmedetomidin die Sevofluran-induzierte Apoptose in mehreren kortikalen und subkortikalen Hirnregionen von neugeborenen Ratten reduziert. Studien am Menschen haben gezeigt, dass Dexmedetomidin am postoperativen Tag 1 bei Patienten, die sich einer laparoskopischen Cholezystektomie unterziehen, entzündungsfördernde Zytokine und POCD im Serum im Vergleich zu Kochsalzlösung reduziert. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine Korrelation zwischen dem Grad der Reduktion entzündungsfördernder Zytokine und POCD am ersten postoperativen Tag, was auf einen Zusammenhang zwischen Zytokinspiegeln und der Schwere der kognitiven Dysfunktion hindeutet. Die Schutzwirkung von Dexmedetomidin vor kognitiver Dysfunktion im chirurgischen Kontext ist relativ gut belegt. Es wird angenommen, dass der hauptsächlich vorgeschlagene molekulare Wirkungsmechanismus auf einer Verringerung der Neuroinflammation beruht. In Bezug auf Gehirnaktivitätsmuster bleibt jedoch die Frage, wie flüchtige Anästhetika das Risiko kognitiver Dysfunktionen erhöhen und wie Dexmedetomidin vor diesen Risiken schützt, weitgehend unbekannt.

Magnetresonanztomographie Jüngste Fortschritte bei den Methoden der Magnetresonanztomographie (MRI) bringen neue Möglichkeiten, neuronale Aktivität und neuroplastische Veränderungen des menschlichen Gehirns zu untersuchen. Allgemein kann die MRT-Analyse in strukturelle und funktionelle Methoden unterteilt werden. In Bezug auf die Gehirnstruktur ergab eine frühere Studie, dass Patienten mit Anomalien der weißen Substanz im Kleinhirn, Hippocampi, Thalami und im vorderen Gehirn, die vor der Operation mit Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) beobachtet wurden, mit einer höheren Inzidenz und Schwere von Delirium assoziiert waren . In einer Nachfolgestudie an denselben Patienten, die ein Jahr nach der Operation durchgeführt wurde, stellten die Autoren fest, dass Anomalien der weißen Substanz der Frontal-, Parietal- und Temporallappen mit der Schwere des Delirs assoziiert waren, obwohl die Beweise noch spärlich sind und die Ergebnisse früherer Studien Inkonsistenzen zwischen MRT-Strukturmarkern und klinischen Befunden gezeigt haben, erscheint die Möglichkeit, direkte Biomarker zerebrovaskulärer und neurodegenerativer Merkmale von Hirnschäden beobachten zu können, als wertvoller Ansatz, um unser Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen hinter POD und POCD zu verbessern.

Funktionelle Konnektivität und das Default-Mode-Netzwerk Zusätzlich zur Strukturanalyse ermöglicht die MRT die Untersuchung der Dynamik des funktionierenden Gehirns. Im Ruhezustand zeigen bestimmte Hirnareale eine kohärente Aktivierung, gemessen als Korrelation ihres vom Blutsauerstoffgehalt abhängigen (BOLD) Signals. Das bekannteste dieser Netzwerke ist das Default Mode Network (DMN), das spontan in normal funktionierenden Gehirnen im Ruhezustand entsteht. Das DMN umfasst eine Sammlung von Gehirnregionen, einschließlich des medialen präfrontalen Cortex (mPFC), des posterioren cingulären Cortex (PCC), des Precuneus, des anterioren cingulären Cortex (ACC), des parietalen Cortex und des Hippocampus. Dieses Netzwerk ist besonders relevant für Alterung und Demenz, da DMN-Strukturen anfällig für Atrophie, Ablagerung des Amyloid-Proteins sind und allgemein einen reduzierten Glukosestoffwechsel aufweisen. Neuroimaging-Studien haben wichtige Informationen über die funktionellen Netzwerke geliefert, die an der POD- und POCD-Pathogenese beteiligt sind.

Solide Beweise haben eine Abnahme der Integrität des DMN (reduzierte funktionelle Konnektivität) entlang eines Kontinuums von normalem Altern zu leichter kognitiver Beeinträchtigung und zur Alzheimer-Krankheit gezeigt. Im Zusammenhang mit dem postoperativen kognitiven Verfall konzentrierten sich frühere Neuroimaging-Studien jedoch darauf, die Merkmale des Patienten als Prädiktoren für POD und POCD zu finden, wobei die möglichen Auswirkungen, die die Anästhesietechnik auf die durch die Operation verursachte Störung des DMN und seiner haben könnte, außer Acht gelassen wurden Zusammenhang mit kognitiver Beeinträchtigung. Hier schlagen wir vor, die neuroprotektive Wirkung von Dexmedetomidin in Bezug auf Neuroinflammation, aber auch in Bezug auf die Erhaltung der Integrität der funktionellen und strukturellen Konnektivität in einem Gehirnnetzwerk zu untersuchen, von dem bekannt ist, dass es bei Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung betroffen ist.