Нейропротекторный эффект дексмедетомидина, сохраняющий функциональную связность головного мозга у пожилых пациентов (DEXPM)

Когнитивные нарушения после анестезии у пациентов пожилого возраста Средний возраст населения мира быстро растет, как и число пожилых пациентов, перенесших операцию. Согласно прогнозам последней переписи, чилийское население также переживает процесс демографического старения. Пожилые пациенты более склонны к неблагоприятным когнитивным последствиям, таким как послеоперационный делирий (POD) и послеоперационная когнитивная дисфункция (POCD). Наблюдаемая общая частота POD и POCD составляет 40% и 10% соответственно, и оба могут представлять собой временное или постоянное повреждение головного мозга. Оба состояния связаны с повышенным риском смерти, снижением функциональных возможностей и затратами на здравоохранение. POD — это острое и преходящее состояние, возникающее в течение первых нескольких дней после операции. Напротив, ПОКД проявляется более тонкими нарушениями памяти, внимания и когнитивных функций в течение гораздо более длительного периода времени (от месяцев до лет). Несмотря на то, что увеличение возраста и степень слабости являются хорошо известными факторами риска неблагоприятных послеоперационных когнитивных исходов, этиология этих состояний остается плохо изученной и, скорее всего, связана с комбинацией факторов пациента, хирургического вмешательства и анестезии.

Хирургическая травма и воспалительная реакция Несколько исследований на животных и людях показали, что хирургическая травма запускает иммунные и воспалительные реакции, которые потенциально могут вызвать нейровоспаление и дегенерацию. Нейровоспаление представляет собой локализованное воспаление, возникающее как в периферической, так и в центральной нервной системе в ответ на травму, нейродегенерацию, бактериальную или вирусную инфекцию, аутоиммунитет и токсины. Патогенез нейровоспаления, вызванного хирургическим вмешательством, включает высвобождение биомолекул, известных как молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), таких как высокомолекулярный белок группы 1 (HMGB1). Высвобождаемые молекулы DAMP активируют сигнальные пути ядерного фактора каппа B (NF-κB) в моноцитах, происходящих из костного мозга20. Активированные моноциты повышают активность и экспрессию изофермента циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), экспрессию провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 бета (ИЛ-1β), интерлейкина 6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). . Эти провоспалительные цитокины способствуют дальнейшему высвобождению HMGB1 из поврежденных клеток, дальнейшей активации моноцитов и, наконец, нарушению гематоэнцефалического барьера, что позволяет медиаторам воспаления проникать в центральную нервную систему.

Несколько исследований показали, что степень послеоперационных когнитивных нарушений тесно связана с уровнем боли и воспаления. Крупные операции, такие как кардиохирургия и обширная ортопедическая хирургия, были связаны с ПОКД у 50% пациентов. Что касается формирования памяти и когнитивных процессов в головном мозге, присутствие провоспалительных цитокинов в центральной нервной системе оказывает пагубное влияние на регуляцию передачи сигналов нейромедиаторов в различных областях мозга, особенно в гиппокампе, что в конечном итоге приводит к дисфункции нейронов и когнитивным нарушениям. Например, на гиппокамп легко воздействуют провоспалительные факторы, которые расщепляют α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовую кислоту (AMPA) до N-метил-d-аспарагиновой кислоты или N- Метил-d-аспартат (NMDA) балансирует в глутаматергических синапсах, нарушая процесс долговременной потенциации, а значит, и способность формировать воспоминания. Кроме того, HMGB1, продуцируемый в головном мозге, увеличивает приток глутамата в нейроны гиппокампа, что в конечном итоге приводит к токсичности глутамата, гибели нейронов и когнитивным нарушениям.

Нейротоксичность анестетиков Нейротоксичность, вызванная анестетиками, стала предметом серьезного беспокойства в последние десятилетия из-за многочисленных исследований, показывающих, что анестетики могут способствовать нейроапоптозу в незрелом мозге животных. Хотя общие анестетики обычно считаются безопасными для взрослых, несколько исследований показывают, что воздействие анестетиков связано с послеоперационной когнитивной дисфункцией у взрослых пациентов. Большинство используемых ингаляционных общих анестетиков (изофлуран, севофлуран и десфлуран) обладают высокой растворимостью в липидах и могут быстро проникать в мозг в высоких концентрациях. Поскольку они действуют на многие рецепторы, такие как рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и NMDA, системы вторичных мессенджеров, ферменты и даже компоненты цитоскелета, неудивительно, что они могут быть вовлечены в нейродегенеративные изменения в уязвимых группах населения, особенно после высоких доз. концентрациях и длительном воздействии. Имеются убедительные доказательства того, что воздействие анестетиков на животных может вызывать дозозависимую нейротоксичность. Было показано, что клеточная дегенерация в результате воздействия изофлюрана приводит к изменению целостности белого вещества, что указывает на повреждение волоконных путей, что приводит к развитию неврологических и когнитивных нарушений. Кроме того, было показано, что летучие анестетики увеличивают концентрацию β-амилоидного белка и могут приводить к гиперфосфорилированию тау-белка, изменениям, которые имеют первостепенное значение для цитотоксичности болезни Альцгеймера. Исследования с использованием моделей in vitro предоставили последовательные доказательства того, что летучие общие анестетики подавляют передачу в различных типах синапсов, изменяя возбудимость нейронной сети.

Нейропротекция дексмедетомидином Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-адренорецепторов с седативными и обезболивающими свойствами, но с минимальным респираторным эффектом. Дексмедетомидин оказывает седативное действие, действуя на голубое пятно, аналогично естественной индукции сна и независимо от рецепторов NMDA или ГАМК. В отделениях интенсивной терапии противовоспалительные, органозащитные и симпатолитические эффекты дексмедетомидина были связаны с лучшими результатами по сравнению с бензодиазепиновыми седативными режимами. Недавнее исследование пациентов с сепсисом показало, что у людей, получавших дексмедетомидин, было больше дней без мозговой дисфункции и меньше шансов умереть, чем у тех, кто получал седативный эффект лоразепама. Также появляется все больше доказательств органозащитных свойств дексмедетомидина в моделях реперфузии ишемии, воспаления и черепно-мозговой травмы. В рандомизированном контрольном исследовании сообщалось о 60% снижении POD после инфузии дексмедетомидина. Другое рандомизированное контролируемое исследование показало улучшение когнитивных функций и качества жизни у выживших в течение 3 лет, а также увеличение выживаемости до 2 лет после инфузии низких доз дексмедетомидина при внесердечных хирургических вмешательствах. В недавнем мета-анализе введение дексмедетомидина показало общее снижение риска ПОКД на 40%.

Хотя основные нейропротекторные механизмы дексмедетомидина не ясны, было предложено несколько механизмов. В моделях на животных было показано, что дексмедетомидин снижает тяжесть нейровоспаления, нейроапоптоза, экспрессию IL-1β, IL-6, TNF-α и TLR-4, а также снижает активацию астроцитов и микроглии. Также было показано, что он способствует восстановлению нейрогенеза у старых мышей в модели послеоперационной когнитивной дисфункции. Другие исследователи предположили, что защитный эффект может быть обусловлен ингибирующим эффектом в щелевых соединениях, которые участвуют в целостности гематоэнцефалического барьера. Кроме того, было показано, что введение дексмедетомидина снижает вызванный севофлураном апоптоз в нескольких корковых и подкорковых областях головного мозга новорожденных крыс. Исследования на людях показали, что дексмедетомидин снижает сывороточные провоспалительные цитокины и ПОКД по сравнению с физиологическим раствором в 1-й послеоперационный день у пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию. Недавнее исследование показало корреляцию между уровнем снижения провоспалительных цитокинов и ПОКД в 1-й послеоперационный день, предполагая связь между уровнями цитокинов и тяжестью когнитивной дисфункции. Защитные эффекты дексмедетомидина от когнитивной дисфункции в хирургическом контексте относительно хорошо известны. Считается, что основной предполагаемый молекулярный механизм действия связан с уменьшением нейровоспаления. Однако с точки зрения паттернов мозговой активности вопросы о том, как летучие анестетики увеличивают риск когнитивной дисфункции и как дексмедетомидин защищает от этих рисков, остаются в значительной степени неизвестными.

Магнитно-резонансная томография Последние достижения в области методов магнитно-резонансной томографии (МРТ) открывают новые возможности для изучения активности нейронов и нейропластических изменений головного мозга человека. В общих чертах МРТ-анализ можно разделить на структурные и функциональные методы. Что касается структуры головного мозга, предыдущее исследование показало, что у пациентов с аномалиями белого вещества мозжечка, гиппокампа, таламуса и передних отделов головного мозга, которые наблюдались с помощью диффузионно-тензорной визуализации (DTI) до операции, были связаны с более высокой частотой и тяжестью делирия. . В последующем исследовании тех же пациентов, проведенном через год после операции, авторы обнаружили, что аномалии белого вещества лобных, теменных и височных долей были связаны с тяжестью делирия. показали несоответствия между структурными маркерами МРТ и клиническими данными, возможность наблюдения прямых биомаркеров цереброваскулярных и нейродегенеративных признаков повреждения головного мозга представляется ценным подходом для улучшения нашего понимания механизмов, лежащих в основе ПОД и ПОКД.

Функциональная связность и сеть режима по умолчанию В дополнение к структурному анализу МРТ позволяет изучать динамику функционирования мозга. В состоянии покоя определенные области мозга демонстрируют когерентную активацию, измеренную как корреляция их сигнала, зависящего от уровня кислорода в крови (BOLD). Наиболее известной из этих сетей является сеть режима по умолчанию (DMN), которая спонтанно возникает в нормально функционирующем мозге в состоянии покоя. DMN включает в себя набор областей мозга, включая медиальную префронтальную кору (mPFC), заднюю поясную кору (PCC), предклинье, переднюю поясную кору (ACC), теменную кору и гиппокамп. Эта сеть особенно актуальна для старения и деменции, поскольку структуры DMN уязвимы для атрофии, отложения амилоидного белка и обычно демонстрируют сниженный метаболизм глюкозы. Исследования нейровизуализации предоставили важную информацию о функциональных сетях, вовлеченных в патогенез POD и POCD.

Твердые доказательства показали снижение целостности DMN (снижение функциональной связи) в континууме от нормального старения до легких когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера. Тем не менее, в контексте послеоперационного снижения когнитивных функций предыдущие исследования нейровизуализации были сосредоточены на поиске особенностей пациента как предикторов POD и POCD, оставляя в стороне возможное влияние техники анестезии на вызванное хирургическим вмешательством нарушение DMN и его связь с когнитивными нарушениями. Здесь мы предлагаем изучить нейропротекторный эффект дексмедетомидина с точки зрения нейровоспаления, а также с точки зрения сохранения целостности функциональной и структурной связи в сети мозга, которая, как известно, поражается у пациентов с когнитивными нарушениями.