A dexmedetomidin neuroprotektív hatása, amely megőrzi az agy funkcionális összekapcsolódását idős betegeknél (DEXPM)

Kognitív károsodás érzéstelenítés után idősebb betegeknél A világ népességének átlagéletkora gyorsan növekszik, csakúgy, mint a műtéten átesett idős betegek száma. A legutóbbi népszámlálás előrejelzései szerint a chilei lakosság is demográfiai öregedési folyamaton megy keresztül. Az idős betegek hajlamosabbak a káros kognitív következményekre, mint például a posztoperatív delírium (POD) és a posztoperatív kognitív diszfunkció (POCD). A POD és POCD megfigyelt összesített előfordulási gyakorisága 40%, illetve 10%, és mindkettő átmeneti vagy maradandó agykárosodást jelenthet. Mindkét állapot fokozott halálozási kockázattal, funkcionális hanyatlással és egészségügyi költségekkel jár. A POD egy akut és átmeneti állapot, amely a műtét utáni első napokban jelentkezik. Ezzel szemben a POCD sokkal hosszabb ideig (hónapoktól évekig) a memória, a figyelem és a megismerés finomabb hiányosságaival nyilvánul meg. Annak ellenére, hogy az életkor növekedése és a törékenység mértéke jól ismert rizikófaktorai a kedvezőtlen posztoperatív kognitív kimeneteleknek, ezeknek az állapotoknak az etiológiája továbbra is kevéssé ismert, és valószínűleg a beteg, sebészeti és érzéstelenítő tényezők kombinációját foglalja magában.

Sebészeti trauma és gyulladásos válasz Számos állaton és emberen végzett vizsgálat kimutatta, hogy a sebészeti trauma immun- és gyulladásos reakciókat vált ki, amelyek potenciálisan ideggyulladást és degenerációt okozhatnak. A neuroinflammáció egy lokalizált gyulladás, amely a perifériás és a központi idegrendszerben egyaránt előfordul trauma, neurodegeneráció, bakteriális vagy vírusfertőzés, autoimmunitás és toxinok hatására. A műtét által kiváltott ideggyulladás patogenezise magában foglalja a károsodással összefüggő molekuláris minták (DAMP) néven ismert biomolekulák felszabadulását, például a nagy molekulájú 1. doboz fehérje (HMGB1). A különböző felszabaduló DAMP-molekulák aktiválják a nukleáris faktor-kappa B (NF-κB) jelátviteli útvonalakat a csontvelőből származó monocitákban20. Az aktivált monociták fokozzák a ciklooxigenáz 2 izoenzim (COX-2), a gyulladást elősegítő citokinek, az interleukin-1 béta (IL-1β), az interleukin 6 (IL-6) és a tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) aktivitását és expresszióját. . Ezek a gyulladást elősegítő citokinek elősegítik a HMGB1 további felszabadulását a sérült sejtekből, a monociták további aktiválódását és végül a vér-agy gát felbomlását, lehetővé téve a gyulladást elősegítő mediátorok bejutását a központi idegrendszerbe.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a posztoperatív kognitív károsodás mértéke erősen összefügg a fájdalom és a gyulladás mértékével. A súlyos műtétek, például a szívsebészet és a nagyobb ortopédiai műtétek a betegek akár 50%-ánál is összefüggésbe hozhatók a POCD-vel. Ami a memóriaképzést és az agy kognitív folyamatait illeti, a gyulladást elősegítő citokinek jelenléte a központi idegrendszerben káros hatással van a neurotranszmitterek jelátvitelének szabályozására a különböző agyterületeken, különösen a hippocampusban, ami végső soron idegi működési zavarokhoz és kognitív károsodásokhoz vezet. Például a hippocampust könnyen befolyásolják gyulladást elősegítő faktorok, amelyek az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsavat (AMPA)-N-metil-d-aszparaginsavvá vagy N- A metil-d-aszpartát (NMDA) egyensúlya a glutamáterg szinapszisban, megzavarja a hosszú távú potencírozás folyamatát, és ezáltal az emlékképződés képességét. Ezenkívül az agyban termelődő HMGB1 növeli a glutamát beáramlását a hippocampális neuronokba, ami végső soron glutamát toxicitást, neuronhalált és kognitív károsodást okoz.

Érzéstelenítő neurotoxicitás Az anesztetikumok által kiváltott neurotoxicitás az elmúlt évtizedekben nagy aggodalomra ad okot, mivel számos tanulmány kimutatta, hogy az érzéstelenítők elősegíthetik a neuroapoptózist állatok éretlen agyában. Bár az általános érzéstelenítőket általában biztonságosnak tekintik felnőtteknél, számos tanulmány azt sugallja, hogy az érzéstelenítő expozíció a posztoperatív kognitív diszfunkcióhoz kapcsolódik felnőtt betegeknél. A leggyakrabban használt inhalációs általános érzéstelenítők (izoflurán, szevoflurán és dezflurán) erősen lipidoldékonyak, és nagy koncentrációban gyorsan bejutnak az agyba. Mivel számos receptorra hatnak, mint például a γ-aminovajsav (GABA) és NMDA receptorokra, másodlagos hírvivő rendszerekre, enzimekre és még a citoszkeletális komponensekre is, nem meglepő, hogy részt vehetnek a sérülékeny populációk neurodegeneratív elváltozásaiban, különösen magas terhelés után. koncentrációk és hosszú expozíciós idők. Állatokon komoly bizonyítékok állnak rendelkezésre, amelyek alátámasztják, hogy az érzéstelenítőknek való kitettség dózisfüggő neurotoxicitást válthat ki. Kimutatták, hogy az izoflurán expozícióból eredő sejtdegeneráció a fehérállomány megváltozott integritását eredményezi, ami a rostpályák károsodását jelzi, ami neurológiai és kognitív hiányosságok kialakulásához vezet. Ezenkívül az illékony érzéstelenítőkről kimutatták, hogy növelik a β-amiloid fehérje koncentrációját, és a tau fehérje hiperfoszforilációjához vezethetnek, ami az Alzheimer-kór citotoxicitásában kiemelkedően fontos változásokhoz vezethet. Az in vitro modellekkel végzett vizsgálatok következetes bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az illékony általános érzéstelenítők elnyomják a transzmissziót a szinapszisok különböző típusaiban, megváltoztatva a neuronális hálózat ingerlékenységét.

Dexmedetomidin neuroprotection A dexmedetomidin egy rendkívül szelektív alfa-2-adrenerg agonista, nyugtató és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal, de minimális légúti hatással. A dexmedetomidin nyugtató hatását a locus coeruleusban fejti ki, a természetes alvásindukcióhoz hasonlóan, és független az NMDA vagy GABAA receptoroktól. Az intenzív osztályokon a dexmedetomidin gyulladáscsökkentő, szervvédő és szimpatolitikus hatásai a benzodiazepin szedatív kezelésekkel összehasonlítva jobb eredményekkel járnak. Egy nemrégiben szeptikus betegeken végzett tanulmány kimutatta, hogy a dexmedetomidint kapó egyéneknél több nap volt mentes az agyműködési zavaroktól, és kisebb valószínűséggel haltak meg, mint azok, akik lorazepam szedációt kaptak. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a dexmedetomidin szervvédő tulajdonságaira ischaemia reperfúziós, gyulladásos és traumás agysérülési modellekben. Egy randomizált kontroll vizsgálat a POD 60%-os csökkenéséről számolt be dexmedetomidin infúzió után. Egy másik randomizált, kontrollált vizsgálat a 3 éves túlélők kognitív funkcióinak és életminőségének javulását mutatta ki, valamint a túlélést akár 2 évig is növelte az alacsony dózisú dexmedetomidin infúziót követően nem szívsebészetben. Egy közelmúltban végzett metaanalízis szerint a dexmedetomidin alkalmazása összességében 40%-kal csökkentette a POCD kockázatát.

Bár a dexmedetomidin mögöttes neuroprotektív mechanizmusok nem tisztázottak, számos mechanizmust javasoltak. Állatmodellekben kimutatták, hogy a dexmedetomidin csökkenti a neuroinflammáció súlyosságát, a neuroapoptózist, az IL-1β, IL-6, TNF-α és TLR-4 expresszióját, valamint csökkenti az asztrocita és a mikroglia aktivációt. Azt is kimutatták, hogy elősegíti a neurogenezis helyreállítását idős egerekben a posztoperatív kognitív diszfunkció modelljében. Más kutatók felvetették, hogy a védőhatás az agyi vérgát épségében részt vevő réscsomók gátló hatásának tulajdonítható. Ezenkívül kimutatták, hogy a dexmedetomidin adagolása csökkenti a szevoflurán által kiváltott apoptózist újszülött patkányok több kérgi és szubkortikális agyi régiójában. Humán vizsgálatok kimutatták, hogy a dexmedetomidin csökkenti a szérum gyulladásos citokinek és a POCD szintjét a sóoldathoz képest a posztoperatív 1. napon a laparoszkópos kolecisztektómián átesett betegeknél. Egy nemrégiben készült tanulmány összefüggést mutatott ki a gyulladást elősegítő citokinek és a POCD csökkenése között a posztoperatív 1. napon, ami összefüggésre utal a citokinszintek és a kognitív diszfunkció súlyossága között. A dexmedetomidin kognitív diszfunkcióval szembeni védő hatása sebészeti környezetben viszonylag jól megalapozott. A fő javasolt molekuláris hatásmechanizmusról azt tartják, hogy az ideggyulladás csökkenésének köszönhető. Az agyi aktivitási mintázatokat tekintve azonban nagyrészt ismeretlen az a kérdés, hogy az illékony érzéstelenítők hogyan növelik a kognitív diszfunkció kockázatát, és hogy a dexmedetomidin hogyan véd ezekkel a kockázatokkal szemben.

Mágneses rezonancia képalkotás A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) közelmúltbeli fejlődése új lehetőségeket kínál a neuronális aktivitás és az emberi agy neuroplasztikus változásainak tanulmányozására. Tágabb értelemben az MRI-analízis szerkezeti és funkcionális módszerekre osztható. Ami az agy szerkezetét illeti, egy korábbi tanulmány megállapította, hogy a műtét előtt diffúziós tenzoros képalkotással (DTI) megfigyelt kisagyban, hippokampuszban, thalamiban és az agy elülső részében fehérállomány-rendellenességekben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal és súlyosabb delírium fordult elő. . Egy évvel a műtét után ugyanazon betegeken végzett nyomon követési vizsgálatban a szerzők azt találták, hogy a frontális, parietális és halántéklebeny fehérállományi rendellenességei összefüggésbe hozhatók a delírium súlyosságával. Bár a bizonyítékok még mindig kevések, és a korábbi vizsgálatok eredményei Ellentmondásokat mutattak ki az MRI szerkezeti markerei és a klinikai leletek között, az agykárosodás cerebrovaszkuláris és neurodegeneratív jellemzőinek közvetlen biomarkereinek megfigyelése értékes megközelítésnek tűnik a POD és a POCD mögött meghúzódó mechanizmusok jobb megértéséhez.

Funkcionális kapcsolat és a Default mode hálózat Az MRI a szerkezeti elemzés mellett lehetővé teszi a működő agy dinamikájának tanulmányozását. Nyugalomban bizonyos agyterületek koherens aktivációt mutatnak, amelyet a vér oxigénszint-függő (BOLD) jelének korrelációjaként mérnek. E hálózatok közül a legszembetűnőbb a Default Mode Network (DMN), amely spontán módon jön létre a normálisan működő agyban, amikor nyugalomban van. A DMN agyi régiók gyűjteményét tartalmazza, beleértve a mediális prefrontális kérget (mPFC), a hátsó cingulate cortexet (PCC), a precuneust, az elülső cinguláris kérget (ACC), a parietális kéreget és a hippocampust. Ez a hálózat különösen fontos az öregedés és a demencia szempontjából, mivel a DMN-struktúrák érzékenyek az atrófiára, az amiloid fehérje lerakódására, és általában csökkent glükóz metabolizmust mutatnak. A neuroimaging vizsgálatok fontos információkat szolgáltattak a POD és a POCD patogenezisében részt vevő funkcionális hálózatokról.

Szilárd bizonyítékok azt mutatják, hogy a DMN (csökkent funkcionális kapcsolat) integritása a normál öregedéstől az enyhe kognitív károsodásig és az Alzheimer-kórig terjedő kontinuum mentén csökken. A posztoperatív kognitív hanyatlással összefüggésben azonban a korábbi neuroimaging vizsgálatok arra összpontosítottak, hogy megtalálják a páciens jellemzőit a POD és a POCD előrejelzőjeként, figyelmen kívül hagyva azt a lehetséges hatást, amelyet az érzéstelenítési technika gyakorolhat a DMN műtét által kiváltott megzavarására. kapcsolat a kognitív károsodással. Itt azt javasoljuk, hogy tanulmányozzuk a dexmedetomidin neuroprotektív hatását az ideggyulladás szempontjából, de a funkcionális és strukturális összeköttetések integritásának megőrzése szempontjából is egy olyan agyhálózatban, amelyről ismert, hogy kognitív károsodásban szenvedő betegeknél érintett.