Neuroprotektivní účinek dexmedetomidinu zachovávající funkční konektivitu mozku u starších pacientů (DEXPM)

Kognitivní poruchy po anestezii u starších pacientů Průměrný věk světové populace rychle roste, stejně jako počet starších pacientů, kteří podstoupí operaci. Podle projekcí posledního sčítání lidu také chilská populace prochází procesem demografického stárnutí. Starší pacienti jsou náchylnější k nepříznivým kognitivním výsledkům, jako je pooperační delirium (POD) a pooperační kognitivní dysfunkce (POCD). Pozorovaný celkový výskyt POD a POCD je 40 % a 10 % v tomto pořadí a oba mohou představovat přechodné nebo trvalé poškození mozku. Oba stavy jsou spojeny se zvýšeným rizikem úmrtí, funkčním poklesem a náklady na zdravotní péči. POD je akutní a přechodný stav, ke kterému dochází během prvních dnů po operaci. Naproti tomu POCD se projevuje jemnějšími deficity paměti, pozornosti a kognice po mnohem delší dobu (měsíce až roky). I když nárůst věku a stupeň křehkosti jsou dobře známé rizikové faktory pro nepříznivé pooperační kognitivní výsledky, etiologie těchto stavů zůstává nedostatečně objasněna a s největší pravděpodobností zahrnuje kombinaci faktorů pacienta, chirurgického zákroku a anestezie.

Chirurgické trauma a zánětlivá reakce Několik studií na zvířatech a lidech ukázalo, že chirurgické trauma spouští imunitní a zánětlivé reakce, které mohou potenciálně generovat neurozánět a degeneraci. Neurozánět je lokalizovaný zánět vyskytující se v periferním i centrálním nervovém systému jako odpověď na trauma, neurodegeneraci, bakteriální nebo virovou infekci, autoimunitu a toxiny. Patogeneze neurozánětu vyvolaného chirurgickým zákrokem zahrnuje uvolňování biomolekul známých jako molekulární vzory spojené s poškozením (DAMP), jako je vysokomolekulární protein skupiny 1 (HMGB1). Různé uvolněné molekuly DAMP aktivují signální dráhy nukleárního faktoru kappa B (NF-KB) v monocytech pocházejících z kostní dřeně20. Aktivované monocyty zvyšují aktivitu a expresi izozymu cyklooxygenázy 2 (COX-2), expresi prozánětlivých cytokinů interleukinu-1 beta (IL-1β), interleukinu 6 (IL-6) a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) . Tyto prozánětlivé cytokiny podporují další uvolňování HMGB1 z poškozených buněk, další aktivaci monocytů a nakonec narušení hematoencefalické bariéry umožňující prozánětlivým mediátorům vstup do centrálního nervového systému.

Několik studií ukázalo, že velikost pooperační kognitivní poruchy je silně spojena s mírou bolesti a zánětu. Velké chirurgické zákroky, jako je kardiochirurgie a velká ortopedická chirurgie, byly spojeny s POCD až u 50 % pacientů. Pokud jde o tvorbu paměti a mozkové kognitivní procesy, přítomnost prozánětlivých cytokinů v centrálním nervovém systému má škodlivé účinky na regulaci signalizace neurotransmiterů v různých oblastech mozku, zejména v hipokampu, což nakonec vede k neuronální dysfunkci a kognitivnímu poškození. Například hippocampus je snadno ovlivněn prozánětlivými faktory, které štěpí kyselinu α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionovou (AMPA) na kyselinu N-methyl-d-asparagovou nebo N- Methyl-d-aspartát (NMDA) rovnováha v glutamátergní synapsi, narušení procesu dlouhodobé potenciace, a tím i schopnosti tvořit vzpomínky. Navíc HMGB1 produkovaný v mozku zvyšuje příliv glutamátu do hipokampálních neuronů, což nakonec vede k toxicitě glutamátu, smrti neuronů a kognitivnímu poškození.

Neurotoxicita anestetik Neurotoxicita vyvolaná anestetiky se v posledních desetiletích stala oblastí velkého zájmu kvůli četným studiím, které ukazují, že anestetika mohou podporovat neuroapoptózu v nezralých mozcích zvířat. Ačkoli jsou celková anestetika u dospělých běžně považována za bezpečná, několik studií naznačuje, že expozice anestetikům je u dospělých pacientů spojena s pooperační kognitivní dysfunkcí. Nejpoužívanější inhalační celková anestetika (isofluran, sevofluran a desfluran) jsou vysoce rozpustná v tucích a mohou se ve vysokých koncentracích rychle dostat do mozku. Vzhledem k tomu, že působí na mnoho receptorů, jako je kyselina γ-aminomáselná (GABA) a receptory NMDA, systémy druhého posla, enzymy a dokonce i cytoskeletální složky, není překvapivé, že se mohou podílet na neurodegenerativních změnách u zranitelných populací, zejména po vysoké koncentrace a dlouhé doby expozice. U zvířat existují silné důkazy na podporu toho, že expozice anestetikům může vyvolat neurotoxicitu závislou na dávce. Ukázalo se, že buněčná degenerace z expozice isofluranu má za následek změněnou integritu bílé hmoty, což ukazuje na poškození vláknitých cest, což vede k rozvoji neurologických a kognitivních deficitů. Kromě toho bylo prokázáno, že těkavá anestetika zvyšují koncentrace β-amyloidního proteinu a mohou vést k hyperfosforylaci tau proteinu, což jsou změny, které jsou rozhodující v cytotoxicitě Alzheimerovy choroby. Studie využívající modely in vitro poskytly konzistentní důkazy, že těkavá celková anestetika potlačují přenos v různých typech synapsí a mění excitabilitu neuronální sítě.

Dexmedetomidinová neuroprotekce Dexmedetomidin je vysoce selektivní alfa-2 adrenergní agonista se sedativními a analgetickými vlastnostmi, ale s minimálními respiračními účinky. Dexmedetomidin má své sedativní účinky působením na locus coeruleus, analogicky k přirozenému navození spánku a nezávisle na NMDA nebo GABAA receptorech. Na jednotkách intenzivní péče byly protizánětlivé, orgánově protektivní a sympatolytické účinky dexmedetomidinu spojeny s lepšími výsledky ve srovnání s benzodiazepinovými sedativními režimy. Nedávná studie u septických pacientů ukázala, že jedinci užívající dexmedetomidin měli více dní bez mozkové dysfunkce a měli menší pravděpodobnost úmrtí než ti, kteří dostávali sedaci lorazepamem. Rovněž přibývá důkazů o ochranných vlastnostech orgánů dexmedetomidin v modelech ischemické reperfuze, zánětu a traumatického poranění mozku. Randomizovaná kontrolní studie zaznamenala 60% snížení POD po infuzi dexmedetomidinu. Další randomizovaná kontrolovaná studie prokázala zlepšení kognitivních funkcí a kvality života u 3letých pacientů, kteří přežili, a také zvýšení přežití až na 2 roky po infuzi nízké dávky dexmedetomidinu v nekardiální chirurgii. V nedávné metaanalýze ukázalo podávání dexmedetomidinu celkové 40% snížení rizika POCD.

Ačkoli základní neuroprotektivní mechanismy dexmedetomidinu nejsou jasné, bylo navrženo několik mechanismů. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že dexmedetomidin snižuje závažnost neurozánětu, neuro apoptózy, expresi IL-lp, IL-6, TNF-a a TLR-4, stejně jako snížení aktivace astrocytů a mikroglií. Také se ukázalo, že podporuje obnovu neurogeneze u starých myší v modelu pooperační kognitivní dysfunkce. Jiní vědci navrhli, že ochranný účinek může být způsoben inhibičním účinkem v mezerových spojích, které se podílejí na integritě mozkové krevní bariéry. Kromě toho bylo prokázáno, že podávání dexmedetomidinu snižuje apoptózu vyvolanou sevofluranem v několika kortikálních a subkortikálních oblastech mozku neonatálních potkanů. Studie na lidech ukázaly, že dexmedetomidin snižuje sérové ​​prozánětlivé cytokiny a POCD ve srovnání s fyziologickým roztokem v pooperační den 1 u pacientů podstupujících laparoskopickou cholecystektomii. Nedávná studie prokázala korelaci mezi mírou snížení prozánětlivých cytokinů a POCD v pooperační den 1, což naznačuje souvislost mezi hladinami cytokinů a závažností kognitivní dysfunkce. Ochranné účinky dexmedetomidinu před kognitivní dysfunkcí v chirurgických kontextech jsou relativně dobře prokázány. Předpokládá se, že hlavní navrhovaný molekulární mechanismus účinku je způsoben snížením neurozánětu. Nicméně, pokud jde o vzorce mozkové aktivity, otázky, jak těkavá anestetika zvyšují riziko kognitivní dysfunkce a jak dexmedetomidin chrání před těmito riziky, zůstávají velkou neznámou.

Zobrazování magnetickou rezonancí Nedávné pokroky v metodách zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) přináší nové možnosti studia neuronální aktivity a neuroplastických změn lidského mozku. Obecně lze analýzu MRI rozdělit na strukturální a funkční metody. Pokud jde o strukturu mozku, předchozí studie zjistila, že pacienti s abnormalitami bílé hmoty v cerebellum, hippocampi, thalami a přední části mozku, pozorovaní pomocí difuzního tensor imaging (DTI) před operací, byli spojeni s vyšším výskytem a závažností deliria. . V následné studii u stejných pacientů provedené jeden rok po operaci autoři zjistili, že abnormality bílé hmoty frontálních, parietálních a temporálních laloků byly spojeny se závažností deliria. I když důkazů je stále málo a výsledky předchozích studií ukázaly nekonzistence mezi strukturálními markery MRI a klinickými nálezy, možnost pozorování přímých biomarkerů cerebrovaskulárních a neurodegenerativních rysů poškození mozku se jeví jako cenný přístup ke zlepšení našeho pochopení základních mechanismů za POD a POCD.

Funkční konektivita a síť ve výchozím režimu Kromě strukturální analýzy umožňuje MRI studium dynamiky fungujícího mozku. V klidu vykazují specifické oblasti mozku koherentní aktivaci, měřenou jako korelace jejich signálu závislého na hladině kyslíku v krvi (BOLD). Nejvýraznější z těchto sítí je síť výchozího režimu (DMN), která vzniká spontánně v normálně fungujících mozcích, když jsou v klidu. DMN zahrnuje soubor oblastí mozku včetně mediální prefrontální kůry (mPFC), zadní cingulární kůry (PCC), precuneus, přední cingulární kůry (ACC), parietálního kortexu a hippocampu. Tato síť je zvláště relevantní pro stárnutí a demenci, protože DMN struktury jsou citlivé na atrofii, ukládání amyloidního proteinu a obecně vykazují snížený metabolismus glukózy. Neurozobrazovací studie poskytly důležité informace o funkčních sítích zapojených do patogeneze POD a POCD.

Solidní důkazy ukázaly snížení integrity DMN (snížená funkční konektivita) v průběhu kontinua od normálního stárnutí k mírnému kognitivnímu poškození a k Alzheimerově chorobě. V souvislosti s pooperačním kognitivním poklesem se však předchozí neurozobrazovací studie zaměřily na nalezení vlastností pacienta jako prediktorů POD a POCD, přičemž ponechali stranou možný účinek, který by anesteziologická technika mohla mít na chirurgicky indukované narušení DMN a jeho souvislost s kognitivní poruchou. Zde navrhujeme studovat neuroprotektivní účinek dexmedetomidinu z hlediska neurozánětu, ale také z hlediska zachování integrity funkční a strukturální konektivity v mozkové síti, o které je známo, že je ovlivněna u pacientů s kognitivní poruchou.