Den neurobeskyttende effekt af dexmedetomidin, der bevarer hjernens funktionelle forbindelse hos ældre patienter (DEXPM)

Kognitiv svækkelse efter anæstesi hos ældre patienter Gennemsnitsalderen for verdensbefolkningen er hastigt stigende, ligesom antallet af ældre patienter, der bliver opereret. Ifølge fremskrivninger fra den seneste folketælling er den chilenske befolkning også under en demografisk aldringsproces. Ældre patienter er mere tilbøjelige til uønskede kognitive udfald såsom postoperativt delirium (POD) og postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD). Den observerede samlede forekomst af POD og POCD er henholdsvis 40 % og 10 %, og begge kan repræsentere forbigående eller permanent hjerneskade. Begge tilstande er forbundet med en øget risiko for død, funktionsnedgang og sundhedsudgifter. POD er ​​en akut og forbigående tilstand, der opstår i løbet af de første par dage efter operationen. I modsætning hertil manifesterer POCD sig med mere subtile underskud i hukommelse, opmærksomhed og kognition over en meget længere periode (måneder til år). Selvom stigningen i alder og graden af ​​skrøbelighed er velkendte risikofaktorer for uønskede postoperative kognitive udfald, er ætiologien af ​​disse tilstande stadig dårligt forstået og involverer højst sandsynligt en kombination af patient-, kirurgiske og anæstetiske faktorer.

Kirurgisk traume og inflammatorisk respons Adskillige undersøgelser på dyr og mennesker har vist, at kirurgiske traumer udløser immun- og inflammatoriske reaktioner, der potentielt kan generere neuroinflammation og degeneration. Neuroinflammation er en lokaliseret betændelse, der forekommer i både det perifere og centrale nervesystem som reaktion på traumer, neurodegeneration, bakteriel eller viral infektion, autoimmunitet og toksiner. Patogenesen af ​​kirurgi-induceret neuroinflammation involverer frigivelsen af ​​biomolekyler kendt som skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er), såsom det højmolekylære gruppeboks 1-protein (HMGB1). De forskellige frigivne DAMPs-molekyler aktiverer nuklear faktor-kappa B (NF-κB) signalveje i knoglemarvs-afledte monocytter20. De aktiverede monocytter øger aktiviteten og ekspressionen af ​​cyclooxygenase 2 isozym (COX-2), ekspression af pro-inflammatoriske cytokiner interleukin-1 beta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor alfa (TNFα) . Disse pro-inflammatoriske cytokiner fremmer yderligere frigivelse af HMGB1 fra beskadigede celler, yderligere aktivering af monocytter og endelig afbrydelse af blod-hjernebarrieren, der tillader pro-inflammatoriske mediatorer at trænge ind i centralnervesystemet.

Adskillige undersøgelser har vist, at omfanget af postoperativ kognitiv svækkelse er stærkt forbundet med niveauet af smerte og inflammation. Større operationer, som hjertekirurgi og større ortopædkirurgi, er blevet forbundet med POCD hos op til 50 % af patienterne. Med hensyn til hukommelsesdannelse og hjernens kognitive processer har tilstedeværelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner i centralnervesystemet skadelige virkninger på reguleringen af ​​neurotransmittersignalering i forskellige hjerneområder, især hippocampus, hvilket i sidste ende resulterer i neuronal dysfunktion og kognitiv svækkelse. For eksempel påvirkes hippocampus let af pro-inflammatoriske faktorer, som bryder α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA)-til-N-methyl-d-asparaginsyre eller N- Methyl-d-aspartat (NMDA) balance i glutamatergisk synapsis, forstyrrer processen med langsigtet potensering og dermed evnen til at danne minder. Derudover øger HMGB1 produceret i hjernen tilstrømningen af ​​glutamat i hippocampale neuroner, hvilket i sidste ende resulterer i glutamattoksicitet, neuronal død og kognitiv svækkelse.

Anæstesi-neurotoksicitet Anæstetika-induceret neurotoksicitet er blevet et område med stor bekymring i de seneste årtier på grund af talrige undersøgelser, der viser, at anæstetika kan fremme neuroapoptose i umodne hjerner hos dyr. Selvom generel anæstetika normalt betragtes som sikre hos voksne, tyder adskillige undersøgelser på, at anæstesieksponering er forbundet med postoperativ kognitiv dysfunktion hos voksne patienter. De fleste anvendte inhalerede generel anæstetika (isofluran, sevofluran og desfluran) er meget lipidopløselige og kan hurtigt få adgang til hjernen i høje koncentrationer. Da de virker på mange receptorer, såsom γ-aminosmørsyre (GABA) og NMDA-receptorer, second messenger-systemer, enzymer og endda cytoskeletkomponenter, er det ikke overraskende, at de kan være involveret i neurodegenerative ændringer i sårbare populationer, især efter høj koncentrationer og lange eksponeringstider. Der er stærke beviser hos dyr, der understøtter, at eksponering for anæstetika kan inducere dosisafhængig neurotoksicitet. Cellulær degeneration fra isofluraneksponering har vist sig at resultere i ændret integritet af hvidt stof, hvilket indikerer skader i fiberkanaler, hvilket fører til udvikling af neurologiske og kognitive mangler. Derudover har flygtige anæstetika vist sig at øge koncentrationen af ​​β-amyloidproteinet og kan føre til hyperphosphorylering af tau-proteinet, ændringer der er altafgørende i cytotoksiciteten af ​​Alzheimers sygdom. Undersøgelser, der anvender in vitro-modeller, har givet konsekvente beviser for, at flygtige generel anæstetika undertrykker transmission i forskellige typer synapser, hvilket ændrer neuronale netværks excitabilitet.

Dexmedetomidin neurobeskyttelse Dexmedetomidin er en meget selektiv alfa-2 adrenerg agonist med beroligende og analgetiske egenskaber, men minimal respiratorisk virkning. Dexmedetomidin frembringer sine beroligende virkninger ved at virke på locus coeruleus, analogt med den naturlige induktion af søvn og uafhængig af NMDA- eller GABAA-receptorer. På intensivafdelinger er dexmedetomidins antiinflammatoriske, organbeskyttende og sympatolytiske virkninger blevet forbundet med bedre resultater sammenlignet med benzodiazepin beroligende regimer. En nylig undersøgelse af septiske patienter viste, at personer, der fik dexmedetomidin, havde flere dage fri for hjernedysfunktion og var mindre tilbøjelige til at dø end dem, der fik lorazepam-sedation. Der er også voksende beviser for dexmedetomidin-organbeskyttende egenskaber i modeller for iskæmisk reperfusion, inflammation og traumatisk hjerneskade. Et randomiseret kontrolforsøg rapporterede en 60 % reduktion af POD efter en infusion af dexmedetomidin. Et andet randomiseret kontrolleret forsøg viste forbedret kognitiv funktion og livskvalitet hos 3-årige overlevende, samt øget overlevelse op til 2 år efter en lav-dosis dexmedetomidininfusion ved ikke-hjertekirurgi. I en nylig meta-analyse viste administration af dexmedetomidin en samlet 40% reduktion i risikoen for POCD.

Selvom de underliggende neurobeskyttende mekanismer af dexmedetomidin ikke er klare, er flere mekanismer blevet foreslået. I dyremodeller har dexmedetomidin vist sig at reducere sværhedsgraden af ​​neuroinflammation, neuroapoptose, ekspression af IL-1β, IL-6, TNF-α og TLR-4 samt reduktion af astrocyt- og mikroglialaktivering. Det er også blevet vist, at det fremmer genopretningen af ​​neurogenese hos ældre mus i en model for postoperativ kognitiv dysfunktion. Andre forskere har foreslået, at den beskyttende effekt kan skyldes en hæmmende effekt i gap junctions, som er involveret i integriteten af ​​hjerneblodbarrieren. Derudover har administration af dexmedetomidin vist sig at reducere sevofluran-induceret apoptose i flere kortikale og subkortikale hjerneområder hos neonatale rotter. Humane undersøgelser har vist, at dexmedetomidin reducerer serum pro-inflammatoriske cytokiner og POCD sammenlignet med saltvand på postoperativ dag 1 hos patienter, der gennemgår laparoskopisk kolecystektomi. En nylig undersøgelse viste en sammenhæng mellem niveauet af reduktion af pro-inflammatoriske cytokiner og POCD på postoperativ dag 1, hvilket tyder på en sammenhæng mellem cytokinniveauer og sværhedsgraden af ​​kognitiv dysfunktion. Dexmedetomidins beskyttende virkning mod kognitiv dysfunktion i kirurgiske sammenhænge er relativt veletableret. Den vigtigste foreslåede molekylære virkningsmekanisme menes at skyldes en reduktion af neuroinflammation. Men med hensyn til hjerneaktivitetsmønstre er spørgsmålet om, hvor flygtige bedøvelsesmidler øger risikoen for kognitiv dysfunktion, og hvordan dexmedetomidin beskytter mod disse risici, stort set ukendt.

Magnetisk resonansbilleddannelse Nylige fremskridt inden for magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-metoder giver nye muligheder for at studere neuronal aktivitet og neuroplastiske ændringer i den menneskelige hjerne. I store træk kan MR-analyse opdeles i strukturelle og funktionelle metoder. Med hensyn til hjernestruktur fandt en tidligere undersøgelse, at patienter med abnormiteter i hvidt stof i cerebellum, hippocampi, thalami og den forreste hjerne, observeret ved hjælp af diffusion tensor imaging (DTI) før operation, var forbundet med en højere forekomst og sværhedsgrad af delirium . I en opfølgningsundersøgelse af de samme patienter udført et år efter operationen fandt forfatterne, at hvide stof-abnormiteter i frontal-, parietal- og tindingelappen var forbundet med deliriums sværhedsgrad. Selvom beviserne stadig er sparsomme, og resultaterne af tidligere undersøgelser har vist uoverensstemmelser mellem MRI strukturelle markører og kliniske fund, fremstår muligheden for at kunne observere direkte biomarkører af cerebrovaskulære og neurodegenerative træk ved hjerneskade som en værdifuld tilgang til at forbedre vores forståelse af de underliggende mekanismer bag POD og POCD.

Funktionel tilslutning og standardtilstandsnetværket Ud over strukturel analyse giver MR mulighed for at studere dynamikken i den fungerende hjerne. I hvile viser specifikke hjerneområder kohærent aktivering, målt som korrelationen mellem deres Blood Oxygen-Level Dependent (BOLD) signal. Det mest fremtrædende af disse netværk er Default Mode Network (DMN), som opstår spontant i normalt fungerende hjerner, når de er i hvile. DMN omfatter en samling af hjerneregioner, herunder den mediale præfrontale cortex (mPFC), posterior cingulate cortex (PCC), precuneus, anterior cingulate cortex (ACC), parietal cortex og hippocampus. Dette netværk er særligt relevant for aldring og demens, da DMN-strukturer er sårbare over for atrofi, aflejring af amyloidproteinet og generelt viser en reduceret glukosemetabolisme. Neuroimaging undersøgelser har givet vigtig information om de funktionelle netværk involveret i POD og POCD patogenese.

Solide beviser har vist et fald i integriteten af ​​DMN (reduceret funktionel forbindelse) langs et kontinuum fra normal aldring til mild kognitiv svækkelse og til Alzheimers sygdom. I forbindelse med postoperativ kognitiv tilbagegang har tidligere neuroimaging-studier imidlertid fokuseret på at finde patientens egenskaber som prædiktorer for POD og POCD, idet man ser bort fra den mulige effekt, som anæstesiteknikken kunne have på den kirurgi-inducerede forstyrrelse af DMN og dets sammenhæng med kognitiv svækkelse. Her foreslår vi at studere den neurobeskyttende effekt af dexmedetomidin med hensyn til neuroinflammation, men også med hensyn til bevarelsen af ​​integriteten af ​​funktionel og strukturel forbindelse i et hjernenetværk, der vides at være påvirket hos patienter med kognitiv svækkelse.