El efecto neuroprotector de la dexmedetomidina preservando la conectividad funcional cerebral en pacientes de edad avanzada (DEXPM)

Deterioro cognitivo después de la anestesia en pacientes mayores La edad promedio de la población mundial está aumentando rápidamente al igual que el número de pacientes mayores que se someten a cirugía. Según proyecciones del último censo, la población chilena también está experimentando un proceso de envejecimiento demográfico. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a resultados cognitivos adversos, como el delirio posoperatorio (POD) y la disfunción cognitiva posoperatoria (POCD). La incidencia global observada de POD y POCD es del 40 % y el 10 % respectivamente y ambos pueden representar daño cerebral transitorio o permanente. Ambas condiciones están asociadas con un mayor riesgo de muerte, deterioro funcional y costos de atención médica. La POD es una condición aguda y transitoria que ocurre durante los primeros días después de la cirugía. Por el contrario, POCD se manifiesta con déficits más sutiles en la memoria, la atención y la cognición durante un período de tiempo mucho más largo (meses a años). A pesar de que el aumento de la edad y el grado de fragilidad son factores de riesgo bien conocidos de resultados cognitivos postoperatorios adversos, la etiología de estas condiciones aún no se conoce bien y lo más probable es que involucre una combinación de factores del paciente, quirúrgicos y anestésicos.

Trauma quirúrgico y respuesta inflamatoria Varios estudios en animales y humanos han demostrado que el trauma quirúrgico desencadena respuestas inmunitarias e inflamatorias que potencialmente pueden generar neuroinflamación y degeneración. La neuroinflamación es una inflamación localizada que ocurre tanto en el sistema nervioso periférico como en el central en respuesta a un traumatismo, neurodegeneración, infección bacteriana o viral, autoinmunidad y toxinas. La patogenia de la neuroinflamación inducida por la cirugía implica la liberación de biomoléculas conocidas como patrones moleculares asociados al daño (DAMP), como la proteína de caja 1 del grupo de alto peso molecular (HMGB1). Las diversas moléculas de DAMP liberadas activan las vías de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB) en los monocitos derivados de la médula ósea20. Los monocitos activados aumentan la actividad y la expresión de la isoenzima ciclooxigenasa 2 (COX-2), la expresión de las citocinas proinflamatorias interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) . Estas citocinas proinflamatorias promueven una mayor liberación de HMGB1 de las células lesionadas, una mayor activación de los monocitos y, finalmente, la interrupción de la barrera hematoencefálica que permite que los mediadores proinflamatorios ingresen al sistema nervioso central.

Varios estudios han demostrado que la magnitud del deterioro cognitivo postoperatorio está fuertemente asociada con los niveles de dolor e inflamación. Las cirugías mayores, como la cirugía cardíaca y la cirugía ortopédica mayor, se han asociado con POCD en hasta el 50 % de los pacientes. En cuanto a la formación de la memoria y los procesos cognitivos cerebrales, la presencia de citocinas proinflamatorias en el sistema nervioso central tiene efectos perjudiciales sobre la regulación de la señalización de los neurotransmisores en diferentes áreas del cerebro, especialmente en el hipocampo, lo que en última instancia provoca disfunción neuronal y deterioro cognitivo. Por ejemplo, el hipocampo se ve fácilmente afectado por factores proinflamatorios, que descomponen el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) en ácido N-metil-d-aspártico o ácido N- Equilibrio de metil-d-aspartato (NMDA) en la sinapsis glutamatérgica, lo que interrumpe el proceso de potenciación a largo plazo y, por lo tanto, la capacidad de formar recuerdos. Además, la HMGB1 producida en el cerebro aumenta la entrada de glutamato en las neuronas del hipocampo, lo que en última instancia provoca toxicidad por glutamato, muerte neuronal y deterioro cognitivo.

Neurotoxicidad anestésica La neurotoxicidad inducida por anestésicos se ha convertido en un área de gran preocupación en las últimas décadas debido a numerosos estudios que muestran que los anestésicos pueden promover la neuroapoptosis en cerebros inmaduros de animales. Aunque los anestésicos generales normalmente se consideran seguros en adultos, varios estudios sugieren que la exposición a los anestésicos se asocia con disfunción cognitiva posoperatoria en pacientes adultos. Los anestésicos generales inhalados más utilizados (isoflurano, sevoflurano y desflurano) son altamente solubles en lípidos y pueden acceder rápidamente al cerebro en altas concentraciones. Dado que actúan sobre muchos receptores, como el ácido γ-aminobutírico (GABA) y los receptores NMDA, los sistemas de segundos mensajeros, las enzimas e incluso los componentes del citoesqueleto, no sorprende que puedan estar involucrados en cambios neurodegenerativos en poblaciones vulnerables, especialmente después de altas dosis. concentraciones y largos tiempos de exposición. Existe una fuerte evidencia en animales que respalda que la exposición a los anestésicos puede inducir neurotoxicidad dependiente de la dosis. Se ha demostrado que la degeneración celular por la exposición al isoflurano da como resultado una alteración de la integridad de la sustancia blanca, lo que indica daño en los tractos de fibra, lo que conduce al desarrollo de déficits neurológicos y cognitivos. Además, se ha demostrado que los anestésicos volátiles aumentan las concentraciones de la proteína β-amiloide y pueden conducir a la hiperfosforilación de la proteína tau, cambios que son fundamentales en la citotoxicidad de la enfermedad de Alzheimer. Los estudios que utilizan modelos in vitro han proporcionado evidencia consistente de que los anestésicos generales volátiles suprimen la transmisión en diferentes tipos de sinapsis, alterando la excitabilidad de la red neuronal.

Neuroprotección con dexmedetomidina La dexmedetomidina es un agonista alfa-2 adrenérgico altamente selectivo con propiedades sedantes y analgésicas pero efectos respiratorios mínimos. La dexmedetomidina produce sus efectos sedantes al actuar en el locus coeruleus, de forma análoga a la inducción natural del sueño, e independiente de los receptores NMDA o GABAA. En las unidades de cuidados intensivos, los efectos antiinflamatorios, protectores de órganos y simpaticolíticos de la dexmedetomidina se han asociado con mejores resultados en comparación con los regímenes sedantes de benzodiacepinas. Un estudio reciente en pacientes sépticos mostró que las personas que recibieron dexmedetomidina tuvieron más días sin disfunción cerebral y menos probabilidades de morir que las que recibieron sedación con lorazepam. También existe una creciente evidencia de las propiedades protectoras de órganos de la dexmedetomidina en modelos de reperfusión de isquemia, inflamación y lesiones cerebrales traumáticas. Un ensayo de control aleatorizado informó una reducción del 60 % del POD después de una infusión de dexmedetomidina. Otro ensayo controlado aleatorizado mostró una mejor función cognitiva y calidad de vida en los sobrevivientes de 3 años, así como un aumento de la supervivencia de hasta 2 años después de una infusión de dexmedetomidina en dosis bajas en cirugía no cardíaca. En un metaanálisis reciente, la administración de dexmedetomidina mostró una reducción general del 40 % en el riesgo de POCD.

Aunque los mecanismos neuroprotectores subyacentes de la dexmedetomidina no están claros, se han propuesto varios mecanismos. En modelos animales, se ha demostrado que la dexmedetomidina reduce la gravedad de la neuroinflamación, la neuroapoptosis, la expresión de IL-1β, IL-6, TNF-α y TLR-4, así como la reducción de la activación de astrocitos y microglia. También se ha demostrado que promueve la recuperación de la neurogénesis en ratones envejecidos en un modelo de disfunción cognitiva postoperatoria. Otros investigadores han sugerido que el efecto protector puede deberse a un efecto inhibidor en las uniones comunicantes, que están implicadas en la integridad de la barrera hematoencefálica. Además, se ha demostrado que la administración de dexmedetomidina reduce la apoptosis inducida por sevoflurano en varias regiones cerebrales corticales y subcorticales de ratas recién nacidas. Los estudios en humanos han demostrado que la dexmedetomidina reduce las citocinas proinflamatorias séricas y la POCD en comparación con la solución salina en el día 1 posoperatorio en pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica. Un estudio reciente mostró una correlación entre el nivel de reducción de citocinas proinflamatorias y la POCD en el día 1 posoperatorio, lo que sugiere una relación entre los niveles de citocinas y la gravedad de la disfunción cognitiva. Los efectos protectores de la dexmedetomidina frente a la disfunción cognitiva en contextos quirúrgicos están relativamente bien establecidos. Se cree que el principal mecanismo de acción molecular propuesto se debe a una reducción de la neuroinflamación. Sin embargo, en términos de patrones de actividad cerebral, las cuestiones de cómo los anestésicos volátiles aumentan el riesgo de disfunción cognitiva y cómo la dexmedetomidina protege contra estos riesgos siguen siendo en gran parte desconocidas.

Imágenes por resonancia magnética Los avances recientes en los métodos de imágenes por resonancia magnética (IRM) brindan nuevas oportunidades para estudiar la actividad neuronal y los cambios neuroplásticos del cerebro humano. En términos generales, el análisis de MRI se puede separar en métodos estructurales y funcionales. En cuanto a la estructura del cerebro, un estudio anterior encontró que los pacientes con anomalías de la sustancia blanca en el cerebelo, el hipocampo, el tálamo y la parte anterior del cerebro, observadas mediante imágenes de tensor de difusión (DTI) antes de la cirugía, se asociaron con una mayor incidencia y gravedad del delirio . En un estudio de seguimiento de los mismos pacientes realizado un año después de la cirugía, los autores encontraron que las anomalías de la sustancia blanca de los lóbulos frontal, parietal y temporal se asociaron con la gravedad del delirio. Aunque, la evidencia aún es escasa y los resultados de estudios previos han mostrado inconsistencias entre los marcadores estructurales de resonancia magnética y los hallazgos clínicos, la posibilidad de poder observar biomarcadores directos de características cerebrovasculares y neurodegenerativas del daño cerebral parece ser un enfoque valioso para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes detrás de POD y POCD.

Conectividad funcional y la red de modo predeterminado Además del análisis estructural, la resonancia magnética permite el estudio de la dinámica del funcionamiento del cerebro. En reposo, áreas específicas del cerebro muestran una activación coherente, medida como la correlación de su señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD). La más destacada de estas redes es la red de modo predeterminado (DMN), que surge espontáneamente en cerebros que funcionan normalmente cuando están en reposo. La DMN comprende una colección de regiones cerebrales que incluyen la corteza prefrontal medial (mPFC), la corteza cingulada posterior (PCC), el precúneo, la corteza cingulada anterior (ACC), la corteza parietal y el hipocampo. Esta red es particularmente relevante para el envejecimiento y la demencia, ya que las estructuras de DMN son vulnerables a la atrofia, al depósito de la proteína amiloide y, en general, muestran un metabolismo reducido de la glucosa. Los estudios de neuroimagen han proporcionado información importante sobre las redes funcionales involucradas en la patogénesis de POD y POCD.

Evidencia sólida ha demostrado una disminución en la integridad de la DMN (conectividad funcional reducida) a lo largo de un continuo desde el envejecimiento normal hasta el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, en el contexto del deterioro cognitivo postoperatorio, estudios previos de neuroimagen se han centrado en encontrar las características del paciente como predictores de POD y POCD, dejando de lado el posible efecto que la técnica anestésica podría tener sobre la disrupción inducida por la cirugía de la DMN y su vínculo con el deterioro cognitivo. Aquí nos proponemos estudiar el efecto neuroprotector de la dexmedetomidina en términos de neuroinflamación pero también en términos de preservación de la integridad de la conectividad funcional y estructural en una red cerebral que se sabe que está afectada en pacientes con deterioro cognitivo.