Den neuroprotektiva effekten av dexmedetomidin som bevarar hjärnans funktionella anslutningar hos äldre patienter (DEXPM)

Kognitiv funktionsnedsättning efter anestesi hos äldre patienter Medelåldern för världens befolkning ökar snabbt liksom antalet äldre patienter som opereras. Enligt prognoser från den senaste folkräkningen genomgår den chilenska befolkningen också en process av demografisk åldrande. Äldre patienter är mer benägna att få negativa kognitiva resultat som postoperativt delirium (POD) och postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD). Den observerade totala förekomsten av POD och POCD är 40 % respektive 10 % och båda kan representera övergående eller permanent hjärnskada. Båda tillstånden är förknippade med en ökad risk för dödsfall, funktionsnedsättning och sjukvårdskostnader. POD är ett akut och övergående tillstånd som uppstår under de första dagarna efter operationen. Däremot visar sig POCD med mer subtila brister i minne, uppmärksamhet och kognition över en mycket längre tidsperiod (månader till år). Även om ökningen i ålder och graden av skörhet är välkända riskfaktorer för ogynnsamma postoperativa kognitiva utfall, är etiologin för dessa tillstånd fortfarande dåligt förstådd och involverar sannolikt en kombination av patient-, kirurgiska och anestetiska faktorer.

Kirurgiskt trauma och inflammatoriskt svar Flera studier på djur och människor har visat att kirurgiska trauman utlöser immun- och inflammatoriska svar som potentiellt kan generera neuroinflammation och degeneration. Neuroinflammation är en lokaliserad inflammation som uppstår i både det perifera och centrala nervsystemet som svar på trauma, neurodegeneration, bakteriell eller virusinfektion, autoimmunitet och toxiner. Patogenesen av operationsinducerad neuroinflammation involverar frisättning av biomolekyler som är kända som skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs) såsom det högmolekylära gruppbox 1-proteinet (HMGB1). De olika DAMPs-molekylerna som frigörs aktiverar signalvägar för nukleär faktor-kappa B (NF-KB) i benmärgshärledda monocyter20. De aktiverade monocyterna ökar aktiviteten och uttrycket av cyklooxygenas 2-isozymet (COX-2), uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner interleukin-1 beta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6) och tumörnekrosfaktor alfa (TNFα) . Dessa pro-inflammatoriska cytokiner främjar ytterligare frisättning av HMGB1 från skadade celler, ytterligare aktivering av monocyter och slutligen störningar av blod-hjärnbarriären som tillåter pro-inflammatoriska mediatorer att komma in i det centrala nervsystemet.

Flera studier har visat att omfattningen av postoperativ kognitiv funktionsnedsättning är starkt förknippad med nivåerna av smärta och inflammation. Stora operationer, som hjärtkirurgi och större ortopedisk kirurgi, har associerats med POCD hos upp till 50 % av patienterna. När det gäller minnesbildning och hjärnans kognitiva processer har förekomsten av pro-inflammatoriska cytokiner i det centrala nervsystemet skadliga effekter på regleringen av signalering av signalsubstanser i olika hjärnområden, särskilt hippocampus, vilket i slutändan resulterar i neuronal dysfunktion och kognitiv försämring. Till exempel påverkas hippocampus lätt av pro-inflammatoriska faktorer, som bryter α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA)-till-N-metyl-d-asparaginsyra eller N- Metyl-d-aspartat (NMDA) balans i glutamatergisk synapsis, stör processen för långsiktig potentiering och därmed förmågan att bilda minnen. Dessutom ökar HMGB1 som produceras i hjärnan inflödet av glutamat i hippocampus neuroner, vilket i slutändan resulterar i glutamattoxicitet, neuronal död och kognitiv försämring.

Anestetisk neurotoxicitet Anestetikainducerad neurotoxicitet har blivit ett område av stor oro under de senaste decennierna på grund av många studier som visar att anestetika kan främja neuroapoptos i omogna hjärnor hos djur. Även om allmänna anestetika normalt anses vara säkra hos vuxna, tyder flera studier på att anestesiexponering är associerad med postoperativ kognitiv dysfunktion hos vuxna patienter. De flesta använda inhalerade allmänna anestetika (isofluran, sevofluran och desfluran) är mycket lipidlösliga och kan snabbt komma åt hjärnan i höga koncentrationer. Eftersom de verkar på många receptorer, såsom γ-aminosmörsyra (GABA) och NMDA-receptorer, andra budbärarsystem, enzymer och till och med cytoskelettkomponenter, är det inte förvånande att de kan vara involverade i neurodegenerativa förändringar i sårbara populationer, särskilt efter hög koncentrationer och långa exponeringstider. Det finns starka bevis hos djur som stödjer att exponering för anestetika kan inducera dosberoende neurotoxicitet. Cellulär degeneration från exponering för isofluran har visat sig resultera i förändrad vit substans integritet, vilket indikerar skador i fiberkanaler, vilket leder till utveckling av neurologiska och kognitiva brister. Dessutom har flyktiga anestetika visat sig öka koncentrationerna av β-amyloidproteinet och kan leda till hyperfosforylering av tau-proteinet, förändringar som är avgörande för cytotoxiciteten vid Alzheimers sjukdom. Studier med in vitro-modeller har gett konsekventa bevis för att flyktiga allmänna anestetika undertrycker överföring i olika typer av synapser, vilket förändrar nervsystemets excitabilitet.

Dexmedetomidin neuroskydd Dexmedetomidin är en mycket selektiv alfa-2 adrenerg agonist med lugnande och smärtstillande egenskaper men minimala andningseffekter. Dexmedetomidin producerar sina lugnande effekter genom att verka på locus coeruleus, analogt med den naturliga induktionen av sömn, och oberoende av NMDA- eller GABAA-receptorer. På intensivvårdsavdelningar har dexmedetomidins antiinflammatoriska, organskyddande och sympatolytiska effekter associerats till bättre resultat jämfört med bensodiazepin-sedativa regimer. En nyligen genomförd studie på septiska patienter visade att individer som fick dexmedetomidin hade fler dagar fria från hjärndysfunktion och var mindre benägna att dö än de som fick lorazepamsedation. Det finns också växande bevis för dexmedetomidinorgans skyddande egenskaper i modeller för ischemi-reperfusion, inflammation och traumatisk hjärnskada. En randomiserad kontrollstudie rapporterade en 60 % minskning av POD efter en infusion av dexmedetomidin. En annan randomiserad kontrollerad studie visade förbättrad kognitiv funktion och livskvalitet hos 3-årsöverlevande, samt ökad överlevnad upp till 2 år efter en lågdos dexmedetomidininfusion vid icke-hjärtkirurgi. I en nyligen genomförd metaanalys visade administrering av dexmedetomidin en total 40 % minskning av risken för POCD.

Även om de underliggande neuroprotektiva mekanismerna för dexmedetomidin inte är tydliga, har flera mekanismer föreslagits. I djurmodeller har dexmedetomidin visat sig minska svårighetsgraden av neuroinflammation, neuroapoptos, uttryck av IL-1β, IL-6, TNF-α och TLR-4, såväl som minskningen av astrocyt- och mikroglialaktivering. Det har också visats att det främjar återhämtningen av neurogenes hos äldre mus i en modell av postoperativ kognitiv dysfunktion. Andra forskare har föreslagit att den skyddande effekten kan bero på en hämmande effekt i gap junctions, som är involverade i hjärnblodbarriärens integritet. Dessutom har administrering av dexmedetomidin visat sig minska sevofluraninducerad apoptos i flera kortikala och subkortikala hjärnregioner hos neonatala råttor. Humanstudier har visat att dexmedetomidin minskar serum pro-inflammatoriska cytokiner och POCD jämfört med saltlösning på postoperativ dag 1 hos patienter som genomgår laparoskopisk kolecystektomi. En nyligen genomförd studie visade en korrelation mellan nivån av minskning av pro-inflammatoriska cytokiner och POCD på postoperativ dag 1, vilket tyder på ett samband mellan cytokinnivåer och svårighetsgraden av kognitiv dysfunktion. Dexmedetomidins skyddande effekter från kognitiv dysfunktion i kirurgiska sammanhang är relativt väl etablerade. Den huvudsakliga föreslagna molekylära verkningsmekanismen tros bero på en minskning av neuroinflammation. Men när det gäller hjärnaktivitetsmönster är frågorna om hur flyktiga anestetika ökar risken för kognitiv dysfunktion och hur dexmedetomidin skyddar mot dessa risker i stort sett okända.

Magnetisk resonanstomografi De senaste framstegen inom magnetisk resonanstomografi (MRI)-metoder ger nya möjligheter att studera neuronal aktivitet och neuroplastiska förändringar i den mänskliga hjärnan. I stora drag kan MRT-analys delas upp i strukturella och funktionella metoder. När det gäller hjärnans struktur fann en tidigare studie att patienter med vita substansavvikelser i lillhjärnan, hippocampi, talami och den främre hjärnan, observerade med diffusionstensoravbildning (DTI) före operation, var associerade med en högre incidens och svårighetsgrad av delirium . I en uppföljningsstudie av samma patienter som utfördes ett år efter operationen fann författarna att avvikelser i vita substanser i frontal-, parietal- och tinningloberna var associerade med svårighetsgrad av delirium. Även om bevisen fortfarande är knappa och resultaten från tidigare studier har visat inkonsekvenser mellan strukturella markörer för MRT och kliniska fynd, framstår möjligheten att kunna observera direkta biomarkörer för cerebrovaskulära och neurodegenerativa drag av hjärnskador som ett värdefullt tillvägagångssätt för att förbättra vår förståelse av de bakomliggande mekanismerna bakom POD och POCD.

Funktionell anslutning och standardlägesnätverket Förutom strukturanalys möjliggör MRT studier av dynamiken i den fungerande hjärnan. I vila visar specifika hjärnområden koherent aktivering, mätt som korrelationen mellan deras blodsyrenivåberoende (BOLD) signal. Det mest framträdande av dessa nätverk är Default Mode Network (DMN), som uppstår spontant i normalt fungerande hjärnor när de är i vila. DMN omfattar en samling av hjärnregioner inklusive mediala prefrontala cortex (mPFC), posterior cingulate cortex (PCC), precuneus, främre cingulate cortex (ACC), parietal cortex och hippocampus. Detta nätverk är särskilt relevant för åldrande och demens eftersom DMN-strukturer är känsliga för atrofi, avsättning av amyloidproteinet och generellt visar en minskad glukosmetabolism. Neuroimagingstudier har gett viktig information om de funktionella nätverk som är involverade i POD- och POCD-patogenes.

Solida bevis har visat en minskad integritet av DMN (reducerad funktionell anslutning) längs ett kontinuum från normalt åldrande till mild kognitiv funktionsnedsättning och till Alzheimers sjukdom. Men i samband med postoperativ kognitiv försämring har tidigare neuroimagingstudier fokuserat på att hitta patientens egenskaper som prediktorer för POD och POCD, utan att den möjliga effekten som anestesitekniken kan ha på den operationsinducerade störningen av DMN och dess samband med kognitiv funktionsnedsättning. Här föreslår vi att studera den neuroprotektiva effekten av dexmedetomidin i termer av neuroinflammation men också i termer av bevarandet av integriteten av funktionell och strukturell anslutning i ett hjärnnätverk som är känt för att påverkas hos patienter med kognitiv funktionsnedsättning.