O efeito neuroprotetor da dexmedetomidina preservando a conectividade funcional cerebral em pacientes idosos (DEXPM)

Comprometimento cognitivo após anestesia em pacientes idosos A idade média da população mundial está aumentando rapidamente, assim como o número de pacientes idosos submetidos a cirurgia. De acordo com as projeções do último censo, a população chilena também está passando por um processo de envelhecimento demográfico. Pacientes idosos são mais propensos a resultados cognitivos adversos, como delírio pós-operatório (DPO) e disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO). A incidência geral observada de DPO e DCPO é de 40% e 10%, respectivamente, e ambas podem representar danos cerebrais transitórios ou permanentes. Ambas as condições estão associadas a um risco aumentado de morte, declínio funcional e custos de saúde. DPO é uma condição aguda e transitória que ocorre durante os primeiros dias após a cirurgia. Em contraste, a DCPO se manifesta com déficits mais sutis de memória, atenção e cognição durante um período de tempo muito mais longo (meses a anos). Embora o aumento da idade e o grau de fragilidade sejam fatores de risco bem conhecidos para resultados cognitivos pós-operatórios adversos, a etiologia dessas condições permanece pouco compreendida e provavelmente envolve uma combinação de fatores do paciente, cirúrgicos e anestésicos.

Trauma cirúrgico e resposta inflamatória Vários estudos em animais e humanos demonstraram que o trauma cirúrgico desencadeia respostas imunes e inflamatórias que podem potencialmente gerar neuroinflamação e degeneração. A neuroinflamação é uma inflamação localizada que ocorre tanto no sistema nervoso periférico quanto no central em resposta a trauma, neurodegeneração, infecção bacteriana ou viral, autoimunidade e toxinas. A patogênese da neuroinflamação induzida por cirurgia envolve a liberação de biomoléculas conhecidas como padrões moleculares associados a danos (DAMPs), como a proteína box 1 de alto grupo molecular (HMGB1). As várias moléculas de DAMPs liberadas ativam as vias de sinalização do fator nuclear kappa B (NF-κB) em monócitos derivados da medula óssea20. Os monócitos ativados aumentam a atividade e a expressão da isoenzima ciclooxigenase 2 (COX-2), a expressão das citocinas pró-inflamatórias interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNFα). . Essas citocinas pró-inflamatórias promovem liberação adicional de HMGB1 de células lesadas, ativação adicional de monócitos e, finalmente, ruptura da barreira hematoencefálica, permitindo que mediadores pró-inflamatórios entrem no sistema nervoso central.

Vários estudos demonstraram que a magnitude do comprometimento cognitivo pós-operatório está fortemente associada aos níveis de dor e inflamação. Cirurgias de grande porte, como cirurgia cardíaca e cirurgia ortopédica de grande porte, foram associadas à DCPO em até 50% dos pacientes. Em relação à formação da memória e aos processos cognitivos cerebrais, a presença de citocinas pró-inflamatórias no sistema nervoso central tem efeitos prejudiciais na regulação da sinalização de neurotransmissores em diferentes áreas do cérebro, especialmente no hipocampo, resultando em disfunção neuronal e comprometimento cognitivo. Por exemplo, o hipocampo é prontamente afetado por fatores pró-inflamatórios, que quebram o ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA)-para-ácido N-metil-d-aspártico ou ácido N- Equilíbrio do metil-d-aspartato (NMDA) na sinapse glutamatérgica, interrompendo o processo de potencialização de longo prazo e, portanto, a capacidade de formar memórias. Além disso, o HMGB1 produzido no cérebro aumenta o influxo de glutamato nos neurônios do hipocampo, o que acaba resultando em toxicidade do glutamato, morte neuronal e comprometimento cognitivo.

Neurotoxicidade anestésica A neurotoxicidade induzida por anestésicos tornou-se uma área de grande preocupação nas últimas décadas devido a numerosos estudos que mostram que os anestésicos podem promover neuroapoptose em cérebros imaturos de animais. Embora os anestésicos gerais sejam normalmente considerados seguros em adultos, vários estudos sugerem que a exposição anestésica está associada à disfunção cognitiva pós-operatória em pacientes adultos. Os anestésicos gerais inalatórios mais usados ​​(isoflurano, sevoflurano e desflurano) são altamente lipossolúveis e podem acessar rapidamente o cérebro em altas concentrações. Como eles atuam em muitos receptores, como o ácido γ-aminobutírico (GABA) e os receptores NMDA, sistemas de segundos mensageiros, enzimas e até mesmo componentes do citoesqueleto, não é surpreendente que possam estar envolvidos em alterações neurodegenerativas em populações vulneráveis, especialmente após alta concentrações e longos tempos de exposição. Há fortes evidências em animais para apoiar que a exposição a anestésicos pode induzir neurotoxicidade dependente da dose. A degeneração celular decorrente da exposição ao isoflurano demonstrou resultar em alteração da integridade da substância branca, indicando danos nos tratos de fibras, levando ao desenvolvimento de déficits neurológicos e cognitivos. Além disso, foi demonstrado que os anestésicos voláteis aumentam as concentrações da proteína β-amilóide e podem levar à hiperfosforilação da proteína tau, alterações que são fundamentais na citotoxicidade da doença de Alzheimer. Estudos utilizando modelos in vitro forneceram evidências consistentes de que os anestésicos gerais voláteis suprimem a transmissão em diferentes tipos de sinapses, alterando a excitabilidade da rede neuronal.

Neuroproteção da dexmedetomidina A dexmedetomidina é um agonista alfa-2 adrenérgico altamente seletivo com propriedades sedativas e analgésicas, mas efeitos respiratórios mínimos. A dexmedetomidina produz seus efeitos sedativos por atuar no locus coeruleus, análogo à indução natural do sono e independente dos receptores NMDA ou GABAA. Em unidades de terapia intensiva, os efeitos antiinflamatórios, protetores de órgãos e simpatolíticos da dexmedetomidina têm sido associados a melhores resultados quando comparados aos regimes sedativos benzodiazepínicos. Um estudo recente em pacientes sépticos mostrou que os indivíduos que receberam dexmedetomidina tiveram mais dias livres de disfunção cerebral e foram menos propensos a morrer do que aqueles que receberam sedação com lorazepam. Há também evidências crescentes das propriedades protetoras dos órgãos da dexmedetomidina em modelos de isquemia-reperfusão, inflamação e lesão cerebral traumática. Um estudo de controle randomizado relatou uma redução de 60% da DPO após uma infusão de dexmedetomidina. Outro estudo controlado randomizado mostrou função cognitiva melhorada e qualidade de vida em sobreviventes de 3 anos, bem como aumento da sobrevida de até 2 anos após uma infusão de dexmedetomidina em baixa dose em cirurgia não cardíaca. Em uma meta-análise recente, a administração de dexmedetomidina mostrou uma redução geral de 40% no risco de DCPO.

Embora os mecanismos neuroprotetores subjacentes da dexmedetomidina não sejam claros, vários mecanismos foram propostos. Em modelos animais, a dexmedetomidina demonstrou reduzir a gravidade da neuroinflamação, neuroapoptose, expressão de IL-1β, IL-6, TNF-α e TLR-4, bem como a redução da ativação de astrócitos e microglia. Também foi demonstrado que promove a recuperação da neurogênese em camundongos idosos em um modelo de disfunção cognitiva pós-operatória. Outros pesquisadores sugeriram que o efeito protetor pode ser devido a um efeito inibitório nas junções comunicantes, que estão envolvidas na integridade da barreira hematoencefálica. Além disso, a administração de dexmedetomidina demonstrou reduzir a apoptose induzida por sevoflurano em várias regiões corticais e subcorticais do cérebro de ratos recém-nascidos. Estudos em humanos demonstraram que a dexmedetomidina reduz as citocinas pró-inflamatórias séricas e a DCPO em comparação com solução salina no primeiro dia de pós-operatório em pacientes submetidos à colecistectomia laparoscópica. Um estudo recente mostrou uma correlação entre o nível de redução de citocinas pró-inflamatórias e DCPO no primeiro dia de pós-operatório, sugerindo uma ligação entre os níveis de citocinas e a gravidade da disfunção cognitiva. Os efeitos protetores da dexmedetomidina da disfunção cognitiva em contextos cirúrgicos estão relativamente bem estabelecidos. Acredita-se que o principal mecanismo de ação molecular proposto seja devido a uma redução da neuroinflamação. No entanto, em termos de padrões de atividade cerebral, as questões de como os anestésicos voláteis estão aumentando o risco de disfunção cognitiva e como a dexmedetomidina protege contra esses riscos permanecem amplamente desconhecidas.

Ressonância Magnética Avanços recentes nos métodos de ressonância magnética (MRI) trazem novas oportunidades para estudar a atividade neuronal e alterações neuroplásticas do cérebro humano. Em termos gerais, a análise de ressonância magnética pode ser separada em métodos estruturais e funcionais. Em termos de estrutura cerebral, um estudo anterior descobriu que pacientes com anormalidades da substância branca no cerebelo, hipocampo, tálamo e cérebro anterior, observados por meio de imagem por tensor de difusão (DTI) antes da cirurgia, estavam associados a uma maior incidência e gravidade de delirium . Em um estudo de acompanhamento dos mesmos pacientes realizado um ano após a cirurgia, os autores descobriram que anormalidades da substância branca dos lobos frontal, parietal e temporal estavam associadas à gravidade do delirium. mostraram inconsistências entre marcadores estruturais de ressonância magnética e achados clínicos, a possibilidade de observar biomarcadores diretos de características cerebrovasculares e neurodegenerativas de danos cerebrais aparece como uma abordagem valiosa para melhorar nossa compreensão dos mecanismos subjacentes por trás da DPO e da DCPO.

Conectividade funcional e a rede de modo padrão Além da análise estrutural, a ressonância magnética permite o estudo da dinâmica do funcionamento do cérebro. Em repouso, áreas específicas do cérebro mostram ativação coerente, medida como a correlação de seu sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD). A mais proeminente dessas redes é a rede de modo padrão (DMN), que surge espontaneamente em cérebros que funcionam normalmente quando em repouso. O DMN compreende uma coleção de regiões cerebrais, incluindo o córtex pré-frontal medial (mPFC), córtex cingulado posterior (PCC), precuneus, córtex cingulado anterior (ACC), córtex parietal e hipocampo. Esta rede é particularmente relevante para o envelhecimento e demência, uma vez que as estruturas DMN são vulneráveis ​​à atrofia, deposição da proteína amilóide e geralmente apresentam um metabolismo reduzido da glicose. Estudos de neuroimagem forneceram informações importantes sobre as redes funcionais envolvidas na DPO e na patogênese da DCPO.

Evidências sólidas mostraram uma diminuição na integridade do DMN (conectividade funcional reduzida) ao longo de um continuum desde o envelhecimento normal até o comprometimento cognitivo leve e a doença de Alzheimer. No entanto, no contexto do declínio cognitivo pós-operatório, estudos anteriores de neuroimagem se concentraram em encontrar características do paciente como preditores de DPO e DCPO, deixando de lado o possível efeito que a técnica de anestesia poderia ter na ruptura induzida pela cirurgia do DMN e seu ligação com deficiência cognitiva. Aqui propomos estudar o efeito neuroprotetor da dexmedetomidina em termos de neuroinflamação, mas também em termos de preservação da integridade da conectividade funcional e estrutural em uma rede cerebral sabidamente afetada em pacientes com comprometimento cognitivo.