Deksmedetomidiinin neuroprotektiivinen vaikutus, joka säilyttää aivojen toiminnallisen yhteyden iäkkäillä potilailla (DEXPM)

Iäkkäiden potilaiden kognitiivinen heikkeneminen nukutuksen jälkeen Maailman väestön keski-ikä nousee nopeasti, kuten myös leikkaukseen joutuvien iäkkäiden potilaiden määrä. Edellisen väestönlaskennan ennusteiden mukaan myös Chilen väestö ikääntyy. Iäkkäät potilaat ovat alttiimpia haitallisille kognitiivisille tuloksille, kuten leikkauksen jälkeiselle deliriumille (POD) ja postoperatiiviselle kognitiiviselle toimintahäiriölle (POCD). POD:n ja POCD:n havaittu kokonaisesiintyvyys on 40 % ja 10 %, ja molemmat voivat edustaa ohimenevää tai pysyvää aivovauriota. Molemmat sairaudet liittyvät lisääntyneeseen kuolemanriskiin, toiminnan heikkenemiseen ja terveydenhuoltokustannuksiin. POD on akuutti ja ohimenevä tila, joka ilmenee muutaman ensimmäisen päivän aikana leikkauksen jälkeen. Sitä vastoin POCD ilmenee hienovaraisemmilla muistin, huomion ja kognition puutteilla paljon pidemmällä aikavälillä (kuukausista vuosiin). Vaikka iän nousu ja haurauden aste ovat hyvin tunnettuja riskitekijöitä haitallisille postoperatiivisille kognitiivisille tuloksille, näiden tilojen etiologia on edelleen huonosti ymmärretty ja todennäköisesti liittyy potilas-, kirurgisten ja anestesiatekijöiden yhdistelmään.

Kirurginen trauma ja tulehdusvaste Useat tutkimukset eläimillä ja ihmisillä ovat osoittaneet, että kirurgiset traumat laukaisevat immuuni- ja tulehdusvasteita, jotka voivat mahdollisesti aiheuttaa hermoston tulehduksia ja rappeutumista. Neuroinflammaatio on paikallinen tulehdus, joka esiintyy sekä ääreis- että keskushermostossa vasteena traumalle, hermoston rappeutumiseen, bakteeri- tai virusinfektiolle, autoimmuniteetille ja toksiineille. Leikkauksen aiheuttaman hermotulehduksen patogeneesi sisältää biomolekyylien vapautumisen, jotka tunnetaan vaurioon liittyvinä molekyylimalleina (DAMP), kuten suurimolekyylinen ryhmälaatikko 1 -proteiini (HMGB1). Erilaiset vapautuneet DAMP-molekyylit aktivoivat ydintekijä-kappa B (NF-KB) -signalointireittejä luuytimestä peräisin olevissa monosyyteissä20. Aktivoidut monosyytit lisäävät syklo-oksigenaasi 2:n isotsyymin (COX-2) aktiivisuutta ja ilmentymistä, tulehdusta edistävien sytokiinien interleukiini-1 beetan (IL-1β), interleukiini 6:n (IL-6) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNFα) ilmentymistä. . Nämä tulehdusta edistävät sytokiinit edistävät HMGB1:n vapautumista vaurioituneista soluista, monosyyttien lisäaktivaatiota ja lopuksi veri-aivoesteen hajoamista, mikä mahdollistaa tulehdusta edistävien välittäjien pääsyn keskushermostoon.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että leikkauksen jälkeisen kognitiivisen heikkenemisen suuruus liittyy vahvasti kivun ja tulehduksen tasoon. Suuret leikkaukset, kuten sydänleikkaukset ja suuret ortopediset leikkaukset, ovat liittyneet POCD:hen jopa 50 %:lla potilaista. Mitä tulee muistin muodostukseen ja aivojen kognitiivisiin prosesseihin, tulehdusta edistävien sytokiinien läsnäolo keskushermostossa vaikuttaa haitallisesti välittäjäaineiden signaalin säätelyyn eri aivoalueilla, erityisesti hippokampuksessa, mikä lopulta johtaa hermosolujen toimintahäiriöihin ja kognitiivisiin häiriöihin. Esimerkiksi hippokampukseen vaikuttavat helposti tulehdusta edistävät tekijät, jotka hajottavat α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapon (AMPA) N-metyyli-d-asparagiinihapoksi tai N- Metyyli-d-aspartaatti (NMDA) tasapaino glutamatergisessa synapsissa, häiritsee pitkäaikaisen tehostumisen prosessia ja siten kykyä muodostaa muistoja. Lisäksi aivoissa tuotettu HMGB1 lisää glutamaatin sisäänvirtausta aivotursohermosoluissa, mikä lopulta johtaa glutamaattitoksisuuteen, hermosolujen kuolemaan ja kognitiiviseen heikkenemiseen.

Nukutusaineiden aiheuttama neurotoksisuus Anestesia-aineiden aiheuttamasta neurotoksisuudesta on tullut suuri huolenaihe viime vuosikymmeninä, koska lukuisat tutkimukset osoittavat, että anestesiaaineet voivat edistää neuroapoptoosia kehittymättömissä eläinten aivoissa. Vaikka yleispuudutusaineita pidetään yleensä turvallisina aikuisilla, useat tutkimukset viittaavat siihen, että anestesiaaltistus liittyy leikkauksen jälkeiseen kognitiiviseen toimintahäiriöön aikuisilla potilailla. Useimmat käytetyt inhaloitavat yleispuudutusaineet (isofluraani, sevofluraani ja desfluraani) ovat erittäin rasvaliukoisia ja pääsevät nopeasti aivoihin korkeina pitoisuuksina. Koska ne vaikuttavat moniin reseptoreihin, kuten y-aminovoihappo- (GABA)- ja NMDA-reseptoreihin, toissijaisiin viestintäjärjestelmiin, entsyymeihin ja jopa sytoskeletaalin komponentteihin, ei ole yllättävää, että ne saattavat olla osallisena hermoston rappeutumismuutoksiin haavoittuvissa populaatioissa, etenkin korkean pitoisuudet ja pitkät altistusajat. Eläimillä on vahvaa näyttöä siitä, että altistuminen nukutusaineille voi aiheuttaa annoksesta riippuvaa neurotoksisuutta. Solujen rappeutumisen isofluraanille altistumisesta on osoitettu johtavan muuttuneeseen valkoisen aineen eheyteen, mikä osoittaa kuitukantojen vaurioitumista, mikä johtaa neurologisten ja kognitiivisten puutteiden kehittymiseen. Lisäksi haihtuvien anestesia-aineiden on osoitettu lisäävän β-amyloidiproteiinin pitoisuuksia ja voivat johtaa tau-proteiinin hyperfosforylaatioon, jotka ovat ensiarvoisen tärkeitä Alzheimerin taudin sytotoksisuuden kannalta. In vitro -malleilla tehdyt tutkimukset ovat tuottaneet johdonmukaisia ​​todisteita siitä, että haihtuvat yleisanesteetit estävät siirtymistä erityyppisissä synapseissa, mikä muuttaa hermosolujen verkoston kiihottumista.

Deksmedetomidiinin hermosuojaus Deksmedetomidiini on erittäin selektiivinen alfa-2-adrenerginen agonisti, jolla on rauhoittavia ja analgeettisia ominaisuuksia, mutta jolla on minimaaliset hengitysvaikutukset. Deksmedetomidiini tuottaa rauhoittavan vaikutuksensa vaikuttamalla locus coeruleukseen, analogisesti luonnollisen unen induktion kanssa ja riippumaton NMDA- tai GABAA-reseptoreista. Tehohoidon osastoilla deksmedetomidiinin anti-inflammatoriset, elimiä suojaavat ja sympatolyyttiset vaikutukset on yhdistetty parempiin tuloksiin verrattuna bentsodiatsepiinien rauhoittavaan hoitoon. Äskettäinen tutkimus septisilla potilailla osoitti, että deksmedetomidiinia saaneilla henkilöillä oli enemmän päiviä vapaana aivotoiminnasta ja he kuolivat vähemmän kuin niillä, jotka saivat loratsepaami-sedaatiota. Deksmedetomidiinin elimiä suojaavista ominaisuuksista on myös yhä enemmän näyttöä iskemian reperfuusio-, tulehdus- ja traumaattisissa aivovauriomalleissa. Satunnaistettu kontrollikoe raportoi POD:n vähenemisen 60 % deksmedetomidiini-infuusion jälkeen. Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti parantuneen kognitiivisen toiminnan ja elämänlaadun 3-vuotiailla eloonjääneillä sekä lisäävän eloonjäämisaikaa jopa 2 vuoteen pienen annoksen deksmedetomidiini-infuusion jälkeen ei-sydänkirurgiassa. Äskettäisessä meta-analyysissä deksmedetomidiinin antaminen osoitti POCD:n riskin pienenemisen yhteensä 40 %.

Vaikka deksmedetomidiinin taustalla olevat neuroprotektiiviset mekanismit eivät ole selvät, useita mekanismeja on ehdotettu. Eläinmalleissa deksmedetomidiinin on osoitettu vähentävän hermotulehduksen vakavuutta, hermoapoptoosia, IL-1β:n, IL-6:n, TNF-a:n ja TLR-4:n ilmentymistä sekä vähentävän astrosyyttien ja mikrogliaaktivaatiota. On myös osoitettu, että se edistää neurogeneesin palautumista iäkkäällä hiirellä postoperatiivisen kognitiivisen toimintahäiriön mallissa. Muut tutkijat ovat ehdottaneet, että suojaava vaikutus voi johtua estävästä vaikutuksesta aukon liitoksissa, jotka ovat mukana aivojen veriesteen eheydessä. Lisäksi deksmedetomidiinin antamisen on osoitettu vähentävän sevofluraanin aiheuttamaa apoptoosia vastasyntyneiden rottien useilla aivokuoren ja aivokuoren aivoalueilla. Ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että deksmedetomidiini vähentää seerumin pro-inflammatorisia sytokiinejä ja POCD:tä verrattuna suolaliuokseen leikkauksen jälkeisenä päivänä 1 potilailla, joille tehdään laparoskooppinen kolekystektomia. Äskettäinen tutkimus osoitti korrelaation pro-inflammatoristen sytokiinien ja POCD:n välillä leikkauksen jälkeisenä päivänä 1, mikä viittaa yhteyteen sytokiinitasojen ja kognitiivisten toimintahäiriöiden vakavuuden välillä. Deksmedetomidiinin suojaavat vaikutukset kognitiivisilta toimintahäiriöiltä kirurgisissa yhteyksissä on suhteellisen hyvin osoitettu. Pääasiallisen ehdotetun molekulaarisen vaikutusmekanismin uskotaan johtuvan hermotulehduksen vähenemisestä. Aivojen toimintamallien osalta kysymykset siitä, kuinka haihtuvat anesteetit lisäävät kognitiivisten toimintahäiriöiden riskiä ja kuinka deksmedetomidiini suojaa näiltä riskeiltä, ​​ovat kuitenkin suurelta osin tuntemattomia.

Magneettikuvaus Viimeaikainen kehitys magneettikuvausmenetelmissä (MRI) tuo uusia mahdollisuuksia tutkia hermosolujen toimintaa ja neuroplastisia muutoksia ihmisen aivoissa. Yleisesti ottaen MRI-analyysi voidaan jakaa rakenteellisiin ja toiminnallisiin menetelmiin. Mitä tulee aivojen rakenteeseen, aikaisemmassa tutkimuksessa havaittiin, että potilailla, joilla oli valkoisen aineen poikkeavuuksia pikkuaivoissa, hippokampuksessa, talamissa ja etuaivoissa, jotka havaittiin diffuusiotensorikuvauksella (DTI) ennen leikkausta, liittyi deliriumin yleisempään esiintyvyyteen ja vakavuuteen. . Vuosi leikkauksen jälkeen tehdyssä samoille potilaille tehdyssä seurantatutkimuksessa kirjoittajat havaitsivat, että etu-, parietaali- ja ohimolohkojen valkoisen aineen poikkeavuudet liittyivät deliriumin vaikeusasteeseen. Vaikka todisteita on edelleen vähän ja aikaisempien tutkimusten tulokset ovat osoittaneet epäjohdonmukaisuuksia MRI-rakenteellisten markkerien ja kliinisten löydösten välillä, mahdollisuus havaita suoria biomarkkereita aivovaurioiden aivoverenkierron ja neurodegeneratiivisten piirteiden välillä näyttää olevan arvokas lähestymistapa parantaaksemme ymmärrystämme POD:n ja POCD:n taustalla olevista mekanismeista.

Toiminnallinen liitettävyys ja Default mode -verkko Rakenneanalyysin lisäksi MRI mahdollistaa toimivien aivojen dynamiikan tutkimisen. Lepotilassa tietyt aivoalueet osoittavat koherenttia aktivaatiota, mitattuna niiden veren happitasosta riippuvaisen (BOLD) signaalin korrelaationa. Näkyvin näistä verkoista on Default Mode Network (DMN), joka syntyy spontaanisti normaalisti toimivissa aivoissa levossa. DMN käsittää kokoelman aivoalueita, mukaan lukien mediaalinen prefrontaalinen aivokuori (mPFC), posterior cingulate cortex (PCC), precuneus, anterior cingulate cortex (ACC), parietaalinen aivokuori ja hippokampus. Tämä verkosto on erityisen merkityksellinen ikääntymiselle ja dementialle, koska DMN-rakenteet ovat alttiita atrofialle, amyloidiproteiinin kertymiselle ja yleensä osoittavat vähentynyttä glukoosiaineenvaihduntaa. Neurokuvaustutkimukset ovat antaneet tärkeää tietoa POD- ja POCD-patogeneesiin liittyvistä toiminnallisista verkoista.

Kiinteät todisteet ovat osoittaneet, että DMN:n eheys (heikentynyt toiminnallinen yhteys) on heikentynyt normaalista ikääntymisestä lievään kognitiiviseen heikkenemiseen ja Alzheimerin tautiin. Leikkauksen jälkeisen kognitiivisen heikkenemisen yhteydessä aikaisemmat neurokuvantamistutkimukset ovat kuitenkin keskittyneet potilaan piirteiden löytämiseen POD:n ja POCD:n ennustajina jättäen huomiotta sen mahdollisen vaikutuksen, joka anestesiatekniikalla voisi olla leikkauksen aiheuttamaan DMN:n ja sen häiriöihin. yhteys kognitiiviseen heikkenemiseen. Tässä ehdotamme deksmedetomidiinin neuroprotektiivisen vaikutuksen tutkimista hermotulehduksen kannalta, mutta myös toiminnallisen ja rakenteellisen yhteyden eheyden säilyttämisen kannalta aivoverkostossa, jonka tiedetään kärsivän kognitiivisista häiriöistä kärsivillä potilailla.