L'effet neuroprotecteur de la dexmédétomidine préservant la connectivité fonctionnelle cérébrale chez les patients âgés (DEXPM)

Troubles cognitifs après anesthésie chez les patients âgés L'âge moyen de la population mondiale augmente rapidement, tout comme le nombre de patients âgés qui subissent une intervention chirurgicale. Selon les projections du dernier recensement, la population chilienne subit également un processus de vieillissement démographique. Les patients âgés sont plus sujets aux résultats cognitifs indésirables tels que le délire postopératoire (POD) et le dysfonctionnement cognitif postopératoire (POCD). L'incidence globale observée de POD et de POCD est de 40 % et 10 % respectivement et les deux peuvent représenter des lésions cérébrales transitoires ou permanentes. Les deux conditions sont associées à un risque accru de décès, de déclin fonctionnel et de coûts des soins de santé. La POD est une affection aiguë et transitoire qui survient au cours des premiers jours suivant la chirurgie. En revanche, le POCD se manifeste par des déficits plus subtils de la mémoire, de l'attention et de la cognition sur une période de temps beaucoup plus longue (des mois à des années). Même si l'augmentation de l'âge et le degré de fragilité sont des facteurs de risque bien connus pour les résultats cognitifs postopératoires indésirables, l'étiologie de ces conditions reste mal comprise et implique très probablement une combinaison de facteurs liés au patient, à la chirurgie et à l'anesthésie.

Traumatisme chirurgical et réponse inflammatoire Plusieurs études chez l'animal et l'homme ont montré qu'un traumatisme chirurgical déclenche des réponses immunitaires et inflammatoires pouvant potentiellement générer une neuroinflammation et une dégénérescence. La neuroinflammation est une inflammation localisée survenant à la fois dans le système nerveux périphérique et central en réponse à un traumatisme, une neurodégénérescence, une infection bactérienne ou virale, une auto-immunité et des toxines. La pathogenèse de la neuroinflammation induite par la chirurgie implique la libération de biomolécules connues sous le nom de modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) telles que la protéine HMGB1 (boîte 1 du groupe moléculaire élevé). Les différentes molécules DAMP libérées activent les voies de signalisation du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) dans les monocytes dérivés de la moelle osseuse20. Les monocytes activés augmentent l'activité et l'expression de l'isoenzyme cyclooxygénase 2 (COX-2), l'expression des cytokines pro-inflammatoires interleukine-1 bêta (IL-1β), interleukine 6 (IL-6) et facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) . Ces cytokines pro-inflammatoires favorisent une libération supplémentaire de HMGB1 à partir des cellules lésées, une activation supplémentaire des monocytes et enfin une perturbation de la barrière hémato-encéphalique permettant aux médiateurs pro-inflammatoires de pénétrer dans le système nerveux central.

Plusieurs études ont montré que l'ampleur des troubles cognitifs postopératoires est fortement associée aux niveaux de douleur et d'inflammation. Les chirurgies majeures, comme la chirurgie cardiaque et la chirurgie orthopédique majeure, ont été associées au POCD chez jusqu'à 50 % des patients. En ce qui concerne la formation de la mémoire et les processus cognitifs cérébraux, la présence de cytokines pro-inflammatoires dans le système nerveux central a des effets néfastes sur la régulation de la signalisation des neurotransmetteurs dans différentes zones du cerveau, en particulier l'hippocampe, entraînant finalement un dysfonctionnement neuronal et une déficience cognitive. Par exemple, l'hippocampe est facilement affecté par des facteurs pro-inflammatoires, qui cassent l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) en acide N-méthyl-d-aspartique ou N- Équilibre du méthyl-d-aspartate (NMDA) dans la synapse glutamatergique, perturbant le processus de potentialisation à long terme, et donc la capacité à former des souvenirs. De plus, le HMGB1 produit dans le cerveau augmente l'afflux de glutamate dans les neurones de l'hippocampe, ce qui entraîne finalement une toxicité du glutamate, la mort neuronale et des troubles cognitifs.

Neurotoxicité des anesthésiques La neurotoxicité induite par les anesthésiques est devenue un sujet de grande préoccupation au cours des dernières décennies en raison de nombreuses études montrant que les anesthésiques peuvent favoriser la neuroapoptose dans le cerveau immature des animaux. Bien que les anesthésiques généraux soient normalement considérés comme sûrs chez les adultes, plusieurs études suggèrent que l'exposition aux anesthésiques est associée à un dysfonctionnement cognitif postopératoire chez les patients adultes. Les anesthésiques généraux inhalés les plus utilisés (isoflurane, sévoflurane et desflurane) sont hautement liposolubles et peuvent accéder rapidement au cerveau à des concentrations élevées. Puisqu'ils agissent sur de nombreux récepteurs, tels que les récepteurs de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) et NMDA, les seconds messagers, les enzymes et même les composants du cytosquelette, il n'est pas surprenant qu'ils puissent être impliqués dans des changements neurodégénératifs chez les populations vulnérables, en particulier après une forte concentrations et de longues durées d'exposition. Il existe des preuves solides chez les animaux pour soutenir que l'exposition aux anesthésiques peut induire une neurotoxicité dose-dépendante. Il a été démontré que la dégénérescence cellulaire due à l'exposition à l'isoflurane entraîne une altération de l'intégrité de la substance blanche indiquant des dommages dans les faisceaux de fibres, entraînant le développement de déficits neurologiques et cognitifs. De plus, il a été démontré que les anesthésiques volatils augmentent les concentrations de la protéine β-amyloïde et peuvent entraîner une hyperphosphorylation de la protéine tau, des changements qui sont primordiaux dans la cytotoxicité de la maladie d'Alzheimer. Des études utilisant des modèles in vitro ont fourni des preuves cohérentes que les anesthésiques généraux volatils suppriment la transmission dans différents types de synapses, modifiant l'excitabilité du réseau neuronal.

Neuroprotection de la dexmédétomidine La dexmédétomidine est un agoniste alpha-2 adrénergique hautement sélectif avec des propriétés sédatives et analgésiques mais des effets respiratoires minimes. La dexmédétomidine produit ses effets sédatifs en agissant au niveau du locus coeruleus, analogue à l'induction naturelle du sommeil, et indépendante des récepteurs NMDA ou GABAA. Dans les unités de soins intensifs, les effets anti-inflammatoires, protecteurs des organes et sympatholytiques de la dexmédétomidine ont été associés à de meilleurs résultats par rapport aux régimes sédatifs aux benzodiazépines. Une étude récente chez des patients septiques a montré que les personnes recevant de la dexmédétomidine avaient plus de jours sans dysfonctionnement cérébral et étaient moins susceptibles de mourir que celles qui recevaient une sédation au lorazépam. Il existe également des preuves croissantes des propriétés protectrices des organes de la dexmédétomidine dans les modèles de reperfusion d'ischémie, d'inflammation et de lésions cérébrales traumatiques. Un essai contrôlé randomisé a rapporté une réduction de 60 % de la POD après une perfusion de dexmédétomidine. Un autre essai contrôlé randomisé a montré une amélioration de la fonction cognitive et de la qualité de vie chez les survivants à 3 ans, ainsi qu'une augmentation de la survie jusqu'à 2 ans après une perfusion de dexmédétomidine à faible dose en chirurgie non cardiaque. Dans une méta-analyse récente, l'administration de dexmédétomidine a montré une réduction globale de 40 % du risque de POCD.

Bien que les mécanismes neuroprotecteurs sous-jacents de la dexmédétomidine ne soient pas clairs, plusieurs mécanismes ont été proposés. Dans des modèles animaux, il a été démontré que la dexmédétomidine réduit la sévérité de la neuroinflammation, de la neuro-apoptose, de l'expression de l'IL-1β, de l'IL-6, du TNF-α et du TLR-4, ainsi que la réduction de l'activation des astrocytes et de la microglie. Il a également été démontré qu'il favorise la récupération de la neurogenèse chez la souris âgée dans un modèle de dysfonctionnement cognitif postopératoire. D'autres chercheurs ont suggéré que l'effet protecteur pourrait être dû à un effet inhibiteur au niveau des jonctions lacunaires, impliquées dans l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique. De plus, il a été démontré que l'administration de dexmédétomidine réduit l'apoptose induite par le sévoflurane dans plusieurs régions cérébrales corticales et sous-corticales de rats nouveau-nés. Des études humaines ont montré que la dexmédétomidine réduit les cytokines pro-inflammatoires sériques et la POCD par rapport à une solution saline au jour 1 postopératoire chez les patients subissant une cholécystectomie laparoscopique. Une étude récente a montré une corrélation entre le niveau de réduction des cytokines pro-inflammatoires et le POCD au jour 1 postopératoire, suggérant un lien entre les niveaux de cytokines et la sévérité du dysfonctionnement cognitif. Les effets protecteurs de la dexmédétomidine contre les dysfonctionnements cognitifs dans des contextes chirurgicaux sont relativement bien établis. On pense que le principal mécanisme d'action moléculaire proposé est dû à une réduction de la neuroinflammation. Cependant, en termes de schémas d'activité cérébrale, la question de savoir comment les anesthésiques volatils augmentent le risque de dysfonctionnement cognitif et comment la dexmédétomidine protège contre ces risques reste largement inconnue.

Imagerie par résonance magnétique Les progrès récents des méthodes d'imagerie par résonance magnétique (IRM) offrent de nouvelles possibilités d'étudier l'activité neuronale et les modifications neuroplastiques du cerveau humain. En termes généraux, l'analyse IRM peut être séparée en méthodes structurelles et fonctionnelles. En termes de structure cérébrale, une étude précédente a révélé que les patients présentant des anomalies de la substance blanche dans le cervelet, l'hippocampe, le thalami et le cerveau antérieur, observés à l'aide de l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) avant la chirurgie, étaient associés à une incidence et à une gravité plus élevées du délire. . Dans une étude de suivi des mêmes patients réalisée un an après la chirurgie, les auteurs ont constaté que les anomalies de la substance blanche des lobes frontaux, pariétaux et temporaux étaient associées à la gravité du délire. Bien que les preuves soient encore rares et les résultats des études précédentes ont montré des incohérences entre les marqueurs structuraux IRM et les résultats cliniques, la possibilité de pouvoir observer des biomarqueurs directs des caractéristiques cérébrovasculaires et neurodégénératives des lésions cérébrales apparaît comme une approche précieuse pour améliorer notre compréhension des mécanismes sous-jacents à la POD et à la POCD.

Connectivité fonctionnelle et réseau en mode par défaut Outre l'analyse structurale, l'IRM permet d'étudier la dynamique du fonctionnement cérébral. Au repos, des zones cérébrales spécifiques présentent une activation cohérente, mesurée par la corrélation de leur signal BOLD (Blood Oxygen-Level Dependent). Le plus important de ces réseaux est le réseau en mode par défaut (DMN), qui apparaît spontanément dans les cerveaux fonctionnant normalement au repos. Le DMN comprend une collection de régions cérébrales comprenant le cortex préfrontal médian (mPFC), le cortex cingulaire postérieur (PCC), le précuneus, le cortex cingulaire antérieur (ACC), le cortex pariétal et l'hippocampe. Ce réseau est particulièrement pertinent pour le vieillissement et la démence puisque les structures DMN sont vulnérables à l'atrophie, au dépôt de la protéine amyloïde et présentent généralement un métabolisme du glucose réduit. Les études de neuroimagerie ont fourni des informations importantes sur les réseaux fonctionnels impliqués dans la pathogenèse de la POD et de la POCD.

Des preuves solides ont montré une diminution de l'intégrité du DMN (connectivité fonctionnelle réduite) le long d'un continuum allant du vieillissement normal à une déficience cognitive légère et à la maladie d'Alzheimer. Cependant, dans le contexte du déclin cognitif post-opératoire, les études de neuroimagerie précédentes se sont concentrées sur la recherche des caractéristiques du patient en tant que prédicteurs de POD et de POCD, laissant de côté l'effet possible que la technique d'anesthésie pourrait avoir sur la perturbation induite par la chirurgie du DMN et de son lien avec les troubles cognitifs. Nous proposons ici d'étudier l'effet neuroprotecteur de la dexmédétomidine en termes de neuroinflammation mais aussi en termes de préservation de l'intégrité de la connectivité fonctionnelle et structurelle dans un réseau cérébral connu pour être affecté chez les patients atteints de troubles cognitifs.