Neuroprotekcyjny wpływ deksmedetomidyny na zachowanie funkcjonalnej łączności mózgu u pacjentów w podeszłym wieku (DEXPM)

Zaburzenia funkcji poznawczych po znieczuleniu u pacjentów w podeszłym wieku Średni wiek światowej populacji gwałtownie wzrasta, podobnie jak liczba pacjentów w podeszłym wieku poddawanych zabiegom chirurgicznym. Według prognoz ostatniego spisu powszechnego populacja Chile również przechodzi proces starzenia się demograficznego. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej podatni na niekorzystne skutki poznawcze, takie jak delirium pooperacyjne (POD) i pooperacyjne zaburzenia funkcji poznawczych (POCD). Zaobserwowana ogólna częstość występowania POD i POCD wynosi odpowiednio 40% i 10% i obie mogą oznaczać przejściowe lub trwałe uszkodzenie mózgu. Oba stany wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, pogorszeniem funkcjonowania i kosztami opieki zdrowotnej. POD jest ostrym i przejściowym stanem, który pojawia się w ciągu pierwszych kilku dni po operacji. W przeciwieństwie do tego POCD objawia się bardziej subtelnymi deficytami pamięci, uwagi i funkcji poznawczych w znacznie dłuższym okresie czasu (od miesięcy do lat). Chociaż wiek i stopień osłabienia są dobrze znanymi czynnikami ryzyka niekorzystnych pooperacyjnych wyników poznawczych, etiologia tych stanów pozostaje słabo poznana i najprawdopodobniej obejmuje połączenie czynników pacjenta, chirurgicznych i anestezjologicznych.

Uraz chirurgiczny i reakcja zapalna Kilka badań na zwierzętach i ludziach wykazało, że uraz chirurgiczny wyzwala reakcje immunologiczne i zapalne, które mogą potencjalnie generować zapalenie nerwów i zwyrodnienie. Zapalenie nerwów to miejscowe zapalenie występujące zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym w odpowiedzi na uraz, neurodegenerację, infekcję bakteryjną lub wirusową, autoimmunizację i toksyny. Patogeneza zapalenia nerwów wywołanego zabiegiem chirurgicznym obejmuje uwalnianie biomolekuł znanych jako wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP), takie jak wysokocząsteczkowe białko grupy box 1 (HMGB1). Uwolnione różne cząsteczki DAMP aktywują szlaki sygnałowe czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) w monocytach pochodzących ze szpiku kostnego20. Aktywowane monocyty zwiększają aktywność i ekspresję izozymu cyklooksygenazy 2 (COX-2), ekspresję cytokin prozapalnych interleukiny-1 beta (IL-1β), interleukiny 6 (IL-6) oraz czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα) . Te prozapalne cytokiny promują dalsze uwalnianie HMGB1 z uszkodzonych komórek, dalszą aktywację monocytów i ostatecznie przerwanie bariery krew-mózg, umożliwiając mediatorom prozapalnym wejście do ośrodkowego układu nerwowego.

Kilka badań wykazało, że wielkość pooperacyjnego upośledzenia funkcji poznawczych jest silnie związana z poziomem bólu i stanu zapalnego. Duże operacje, takie jak operacje kardiochirurgiczne i duże operacje ortopedyczne, były związane z POCD nawet u 50% pacjentów. Jeśli chodzi o tworzenie pamięci i procesy poznawcze mózgu, obecność cytokin prozapalnych w ośrodkowym układzie nerwowym ma szkodliwy wpływ na regulację sygnalizacji neuroprzekaźników w różnych obszarach mózgu, zwłaszcza w hipokampie, co ostatecznie prowadzi do dysfunkcji neuronów i upośledzenia funkcji poznawczych. Na przykład na hipokamp łatwo wpływają czynniki prozapalne, które rozkładają kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy (AMPA) do kwasu N-metylo-d-asparaginowego lub N- D-asparaginian metylu (NMDA) równoważy synapsę glutaminergiczną, zaburzając proces długotrwałej potencjacji, a tym samym zdolność do tworzenia wspomnień. Dodatkowo, HMGB1 wytwarzany w mózgu zwiększa napływ glutaminianu do neuronów hipokampa, co ostatecznie skutkuje toksycznością glutaminianu, śmiercią neuronów i upośledzeniem funkcji poznawczych.

Neurotoksyczność środków znieczulających Neurotoksyczność wywołana środkami znieczulającymi stała się w ostatnich dziesięcioleciach przedmiotem wielkiego zainteresowania ze względu na liczne badania wykazujące, że środki znieczulające mogą promować neuroapoptozę w niedojrzałych mózgach zwierząt. Chociaż ogólne środki znieczulające są zwykle uważane za bezpieczne u dorosłych, kilka badań sugeruje, że ekspozycja na środki znieczulające jest związana z pooperacyjnymi zaburzeniami funkcji poznawczych u dorosłych pacjentów. Większość stosowanych wziewnych środków do znieczulenia ogólnego (izofluran, sewofluran i desfluran) jest dobrze rozpuszczalna w tłuszczach i może szybko dostać się do mózgu w wysokich stężeniach. Ponieważ działają na wiele receptorów, takich jak receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABA) i NMDA, układy przekaźników wtórnych, enzymy, a nawet elementy cytoszkieletu, nie jest zaskakujące, że mogą być zaangażowane w zmiany neurodegeneracyjne w wrażliwych populacjach, zwłaszcza po wysokich stężenia i długi czas ekspozycji. Istnieją mocne dowody na zwierzętach potwierdzające, że narażenie na środki znieczulające może wywoływać zależną od dawki neurotoksyczność. Wykazano, że degeneracja komórek spowodowana ekspozycją na izofluran powoduje zmianę integralności istoty białej, co wskazuje na uszkodzenie włókien, co prowadzi do rozwoju deficytów neurologicznych i poznawczych. Ponadto wykazano, że lotne środki znieczulające zwiększają stężenie białka β-amyloidu i mogą prowadzić do hiperfosforylacji białka tau, zmian, które są najważniejsze w cytotoksyczności choroby Alzheimera. Badania z wykorzystaniem modeli in vitro dostarczyły spójnych dowodów na to, że lotne środki do znieczulenia ogólnego hamują transmisję w różnych typach synaps, zmieniając pobudliwość sieci neuronowej.

Działanie neuroprotekcyjne deksmedetomidyny Deksmedetomidyna jest wysoce selektywnym agonistą alfa-2-adrenergicznym o właściwościach uspokajających i przeciwbólowych, ale o minimalnym wpływie na układ oddechowy. Deksmedetomidyna wywołuje działanie uspokajające, działając na miejsce sinawe, analogicznie do naturalnej indukcji snu i niezależnie od receptorów NMDA lub GABAA. Na oddziałach intensywnej terapii działanie przeciwzapalne, chroniące narządy i sympatykolityczne deksmedetomidyny wiąże się z lepszymi wynikami w porównaniu z reżimami uspokajającymi benzodiazepin. Niedawne badanie przeprowadzone na pacjentach z sepsą wykazało, że osoby otrzymujące deksmedetomidynę miały więcej dni wolnych od dysfunkcji mózgu i były mniej narażone na śmierć niż osoby, które otrzymały sedację lorazepamem. Istnieje również coraz więcej dowodów na ochronne właściwości deksmedetomidyny w modelach reperfuzji niedokrwienia, zapalenia i urazowego uszkodzenia mózgu. Randomizowane badanie kontrolne wykazało 60% redukcję POD po infuzji deksmedetomidyny. Inne randomizowane kontrolowane badanie wykazało poprawę funkcji poznawczych i jakości życia u osób, które przeżyły 3 lata, a także zwiększenie przeżycia do 2 lat po wlewie małej dawki deksmedetomidyny podczas operacji niekardiochirurgicznych. W niedawnej metaanalizie podawanie deksmedetomidyny wykazało ogólne zmniejszenie ryzyka POCD o 40%.

Chociaż podstawowe mechanizmy neuroprotekcyjne deksmedetomidyny nie są jasne, zaproponowano kilka mechanizmów. W modelach zwierzęcych wykazano, że deksmedetomidyna zmniejsza nasilenie zapalenia nerwów, neuroapoptozę, ekspresję IL-1β, IL-6, TNF-α i TLR-4, a także zmniejsza aktywację astrocytów i mikrogleju. Wykazano również, że sprzyja on regeneracji neurogenezy u starszych myszy w modelu pooperacyjnej dysfunkcji poznawczej. Inni badacze sugerowali, że efekt ochronny może wynikać z efektu hamującego w połączeniach szczelinowych, które są zaangażowane w integralność bariery krew-mózg. Ponadto wykazano, że podawanie deksmedetomidyny zmniejsza apoptozę indukowaną sewofluranem w kilku korowych i podkorowych obszarach mózgu nowonarodzonych szczurów. Badania na ludziach wykazały, że deksmedetomidyna zmniejsza stężenie cytokin prozapalnych w surowicy i POCD w porównaniu z solą fizjologiczną w 1. dniu po operacji u pacjentów poddawanych cholecystektomii laparoskopowej. Niedawne badanie wykazało korelację między poziomem redukcji cytokin prozapalnych a POCD w 1. dobie pooperacyjnej, co sugeruje związek między poziomem cytokin a nasileniem dysfunkcji poznawczych. Ochronne działanie deksmedetomidyny przed zaburzeniami funkcji poznawczych w kontekście chirurgicznym jest stosunkowo dobrze ustalone. Uważa się, że główny proponowany molekularny mechanizm działania wynika ze zmniejszenia zapalenia nerwów. Jednak jeśli chodzi o wzorce aktywności mózgu, pytania o to, w jaki sposób anestetyki wziewne zwiększają ryzyko dysfunkcji poznawczych i jak deksmedetomidyna chroni przed tymi zagrożeniami, pozostają w dużej mierze nieznane.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego Ostatnie postępy w metodach obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) dają nowe możliwości badania aktywności neuronalnej i zmian neuroplastycznych ludzkiego mózgu. Ogólnie rzecz biorąc, analizę MRI można podzielić na metody strukturalne i funkcjonalne. Jeśli chodzi o strukturę mózgu, poprzednie badanie wykazało, że pacjenci z nieprawidłowościami istoty białej w móżdżku, hipokampie, wzgórzu i przedniej części mózgu, obserwowanymi za pomocą obrazowania tensora dyfuzji (DTI) przed operacją, byli powiązani z większą częstością występowania i nasileniem delirium . W badaniu kontrolnym tych samych pacjentów, przeprowadzonym rok po operacji, autorzy stwierdzili, że nieprawidłowości istoty białej płatów czołowych, ciemieniowych i skroniowych były związane z nasileniem delirium. wykazały niespójności między markerami strukturalnymi MRI a wynikami klinicznymi, możliwość obserwowania bezpośrednich biomarkerów mózgowo-naczyniowych i neurodegeneracyjnych cech uszkodzenia mózgu wydaje się cennym podejściem do lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw POD i POCD.

Funkcjonalna łączność i sieć w trybie domyślnym Oprócz analizy strukturalnej MRI pozwala na badanie dynamiki funkcjonowania mózgu. W spoczynku określone obszary mózgu wykazują spójną aktywację, mierzoną jako korelacja ich sygnału zależnego od poziomu tlenu we krwi (BOLD). Najbardziej znaną z tych sieci jest sieć trybu domyślnego (DMN), która powstaje spontanicznie w normalnie funkcjonujących mózgach w stanie spoczynku. DMN obejmuje zbiór obszarów mózgu, w tym przyśrodkową korę przedczołową (mPFC), tylną korę zakrętu obręczy (PCC), przedklinek, przednią korę zakrętu obręczy (ACC), korę ciemieniową i hipokamp. Ta sieć jest szczególnie istotna w przypadku starzenia się i demencji, ponieważ struktury DMN są podatne na atrofię, odkładanie się białka amyloidu i ogólnie wykazują zmniejszony metabolizm glukozy. Badania neuroobrazowe dostarczyły ważnych informacji na temat sieci funkcjonalnych zaangażowanych w patogenezę POD i POCD.

Solidne dowody wykazały zmniejszenie integralności DMN (zmniejszona łączność funkcjonalna) wzdłuż kontinuum od normalnego starzenia się do łagodnych zaburzeń poznawczych i choroby Alzheimera. Jednak w kontekście pooperacyjnego pogorszenia funkcji poznawczych, poprzednie badania neuroobrazowe koncentrowały się na znalezieniu cech pacjenta jako predyktorów POD i POCD, pomijając możliwy wpływ, jaki technika znieczulenia może mieć na wywołane operacją zaburzenie DMN i jego związek z zaburzeniami poznawczymi. W tym miejscu proponujemy zbadanie neuroprotekcyjnego działania deksmedetomidyny pod kątem zapalenia nerwów, ale także pod względem zachowania integralności funkcjonalnej i strukturalnej łączności w sieci mózgowej, o której wiadomo, że jest dotknięta u pacjentów z zaburzeniami poznawczymi.