L'effetto neuroprotettivo della dexmedetomidina che preserva la connettività funzionale cerebrale nei pazienti anziani (DEXPM)

Compromissione cognitiva dopo l'anestesia nei pazienti anziani L'età media della popolazione mondiale è in rapido aumento così come il numero di pazienti anziani sottoposti a intervento chirurgico. Secondo le proiezioni dell'ultimo censimento, anche la popolazione cilena sta attraversando un processo di invecchiamento demografico. I pazienti anziani sono più inclini a esiti cognitivi avversi come il delirio postoperatorio (POD) e la disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD). L'incidenza complessiva osservata di POD e POCD è rispettivamente del 40% e del 10% ed entrambi possono rappresentare un danno cerebrale transitorio o permanente. Entrambe le condizioni sono associate ad un aumentato rischio di morte, declino funzionale e costi sanitari. POD è una condizione acuta e transitoria che si verifica durante i primi giorni dopo l'intervento chirurgico. Al contrario, il POCD si manifesta con deficit più sottili nella memoria, nell'attenzione e nella cognizione per un periodo di tempo molto più lungo (da mesi ad anni). Anche se l'aumento dell'età e il grado di fragilità sono ben noti fattori di rischio per esiti cognitivi postoperatori avversi, l'eziologia di queste condizioni rimane poco conosciuta e molto probabilmente coinvolge una combinazione di fattori paziente, chirurgici e anestetici.

Trauma chirurgico e risposta infiammatoria Diversi studi su animali e umani hanno dimostrato che il trauma chirurgico innesca risposte immunitarie e infiammatorie che possono potenzialmente generare neuroinfiammazione e degenerazione. La neuroinfiammazione è un'infiammazione localizzata che si verifica sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale in risposta a traumi, neurodegenerazione, infezione batterica o virale, autoimmunità e tossine. La patogenesi della neuroinfiammazione indotta dalla chirurgia comporta il rilascio di biomolecole note come pattern molecolari associati al danno (DAMP) come la proteina ad alto gruppo molecolare box 1 (HMGB1). Le varie molecole DAMP rilasciate attivano le vie di segnalazione del fattore nucleare-kappa B (NF-κB) nei monociti derivati ​​dal midollo osseo20. I monociti attivati ​​aumentano l'attività e l'espressione dell'isoenzima cicloossigenasi 2 (COX-2), l'espressione delle citochine pro-infiammatorie interleuchina-1 beta (IL-1β), interleuchina 6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) . Queste citochine pro-infiammatorie promuovono un ulteriore rilascio di HMGB1 dalle cellule danneggiate, un'ulteriore attivazione dei monociti e infine la rottura della barriera ematoencefalica consentendo ai mediatori pro-infiammatori di entrare nel sistema nervoso centrale.

Diversi studi hanno dimostrato che l'entità del deterioramento cognitivo postoperatorio è fortemente associata ai livelli di dolore e infiammazione. Gli interventi chirurgici maggiori, come la cardiochirurgia e la chirurgia ortopedica maggiore, sono stati associati a POCD fino al 50% dei pazienti. Per quanto riguarda la formazione della memoria e i processi cognitivi cerebrali, la presenza di citochine pro-infiammatorie nel sistema nervoso centrale ha effetti dannosi sulla regolazione della segnalazione dei neurotrasmettitori in diverse aree cerebrali, in particolare nell'ippocampo, con conseguente disfunzione neuronale e deterioramento cognitivo. Ad esempio, l'ippocampo è facilmente influenzato da fattori pro-infiammatori, che rompono l'acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico (AMPA)-in-acido N-metil-d-aspartico o N- Equilibrio del metil-d-aspartato (NMDA) nella sinapsi glutamatergica, interrompendo il processo di potenziamento a lungo termine e quindi la capacità di formare ricordi. Inoltre, l'HMGB1 prodotto nel cervello aumenta l'afflusso di glutammato nei neuroni dell'ippocampo, che alla fine si traduce in tossicità del glutammato, morte neuronale e deterioramento cognitivo.

Neurotossicità da anestetici La neurotossicità indotta da anestetici è diventata un'area di grande preoccupazione negli ultimi decenni a causa di numerosi studi che dimostrano che gli anestetici possono promuovere la neuroapoptosi nei cervelli immaturi degli animali. Sebbene gli anestetici generali siano normalmente considerati sicuri negli adulti, diversi studi suggeriscono che l'esposizione all'anestetico è associata a disfunzione cognitiva postoperatoria nei pazienti adulti. Gli anestetici generali per via inalatoria più usati (isoflurano, sevoflurano e desflurano) sono altamente liposolubili e possono accedere rapidamente al cervello in alte concentrazioni. Dal momento che agiscono su molti recettori, come l'acido γ-aminobutirrico (GABA) e i recettori NMDA, i sistemi di secondi messaggeri, gli enzimi e persino i componenti del citoscheletro, non sorprende che possano essere coinvolti nei cambiamenti neurodegenerativi nelle popolazioni vulnerabili, specialmente dopo un'elevata concentrazioni e lunghi tempi di esposizione. Esistono prove evidenti negli animali a sostegno del fatto che l'esposizione agli anestetici può indurre neurotossicità dose-dipendente. La degenerazione cellulare dovuta all'esposizione all'isoflurano ha dimostrato di provocare un'alterata integrità della sostanza bianca che indica un danno nei tratti di fibre, portando allo sviluppo di deficit neurologici e cognitivi. Inoltre, è stato dimostrato che gli anestetici volatili aumentano le concentrazioni della proteina β-amiloide e possono portare all'iperfosforilazione della proteina tau, cambiamenti che sono fondamentali nella citotossicità della malattia di Alzheimer. Gli studi che utilizzano modelli in vitro hanno fornito prove coerenti che gli anestetici generali volatili sopprimono la trasmissione in diversi tipi di sinapsi, alterando l'eccitabilità della rete neuronale.

Neuroprotezione da dexmedetomidina La dexmedetomidina è un agonista adrenergico alfa-2 altamente selettivo con proprietà sedative e analgesiche ma effetti respiratori minimi. La dexmedetomidina produce i suoi effetti sedativi agendo sul locus coeruleus, analogamente all'induzione naturale del sonno e indipendente dai recettori NMDA o GABAA. Nelle unità di terapia intensiva, gli effetti antinfiammatori, organoprotettivi e simpaticolitici della dexmedetomidina sono stati associati a risultati migliori rispetto ai regimi sedativi benzodiazepinici. Un recente studio su pazienti settici ha mostrato che gli individui che ricevevano dexmedetomidina avevano più giorni liberi da disfunzioni cerebrali e avevano meno probabilità di morire rispetto a quelli che ricevevano la sedazione con lorazepam. Vi sono anche prove crescenti delle proprietà protettive degli organi della dexmedetomidina nei modelli di ischemia riperfusione, infiammazione e lesioni cerebrali traumatiche. Uno studio di controllo randomizzato ha riportato una riduzione del 60% della POD dopo un'infusione di dexmedetomidina. Un altro studio controllato randomizzato ha mostrato un miglioramento della funzione cognitiva e della qualità della vita nei sopravvissuti a 3 anni, nonché un aumento della sopravvivenza fino a 2 anni dopo un'infusione di dexmedetomidina a basso dosaggio nella chirurgia non cardiaca. In una recente meta-analisi, la somministrazione di dexmedetomidina ha mostrato una riduzione complessiva del 40% del rischio di POCD.

Sebbene i meccanismi neuroprotettivi alla base della dexmedetomidina non siano chiari, sono stati proposti diversi meccanismi. Nei modelli animali, la dexmedetomidina ha dimostrato di ridurre la gravità della neuroinfiammazione, la neuroapoptosi, l'espressione di IL-1β, IL-6, TNF-α e TLR-4, nonché la riduzione dell'attivazione degli astrociti e della microglia. Inoltre è stato dimostrato che promuove il recupero della neurogenesi nel topo anziano in un modello di disfunzione cognitiva postoperatoria. Altri ricercatori hanno suggerito che l'effetto protettivo potrebbe essere dovuto a un effetto inibitorio nelle giunzioni di gap, che sono coinvolte nell'integrità della barriera ematica cerebrale. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione di dexmedetomidina riduce l'apoptosi indotta da sevoflurano in diverse regioni cerebrali corticali e subcorticali di ratti neonati. Studi sull'uomo hanno dimostrato che la dexmedetomidina riduce le citochine pro-infiammatorie sieriche e il POCD rispetto alla soluzione salina il giorno 1 postoperatorio nei pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica. Uno studio recente ha mostrato una correlazione tra il livello di riduzione delle citochine pro-infiammatorie e il POCD nel primo giorno postoperatorio, suggerendo un legame tra i livelli di citochine e la gravità della disfunzione cognitiva. Gli effetti protettivi della dexmedetomidina dalla disfunzione cognitiva nei contesti chirurgici sono relativamente ben stabiliti. Si ritiene che il principale meccanismo molecolare d'azione proposto sia dovuto a una riduzione della neuroinfiammazione. Tuttavia, in termini di modelli di attività cerebrale, le domande su come gli anestetici volatili stiano aumentando il rischio di disfunzione cognitiva e su come la dexmedetomidina protegga da questi rischi rimane in gran parte sconosciuta.

Imaging a risonanza magnetica I recenti progressi nei metodi di imaging a risonanza magnetica (MRI) offrono nuove opportunità per studiare l'attività neuronale ei cambiamenti neuroplastici del cervello umano. In termini generali, l'analisi MRI può essere separata in metodi strutturali e funzionali. In termini di struttura del cervello, uno studio precedente ha rilevato che i pazienti con anomalie della sostanza bianca nel cervelletto, nell'ippocampo, nel talamo e nella parte anteriore del cervello, osservati utilizzando l'imaging del tensore di diffusione (DTI) prima dell'intervento chirurgico, erano associati a una maggiore incidenza e gravità del delirium . In uno studio di follow-up sugli stessi pazienti eseguito un anno dopo l'intervento chirurgico, gli autori hanno scoperto che le anomalie della sostanza bianca dei lobi frontali, parietali e temporali erano associate alla gravità del delirio. Sebbene le prove siano ancora scarse e i risultati di studi precedenti hanno mostrato incoerenze tra i marcatori strutturali della risonanza magnetica e i risultati clinici, la possibilità di poter osservare i biomarcatori diretti delle caratteristiche cerebrovascolari e neurodegenerative del danno cerebrale appare come un approccio prezioso per migliorare la nostra comprensione dei meccanismi alla base di POD e POCD.

Connettività funzionale e rete in modalità predefinita Oltre all'analisi strutturale, la risonanza magnetica consente lo studio delle dinamiche del cervello funzionante. A riposo, aree cerebrali specifiche mostrano un'attivazione coerente, misurata come correlazione del loro segnale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD). La più importante di queste reti è la Default Mode Network (DMN), che sorge spontaneamente nei cervelli normalmente funzionanti quando è a riposo. Il DMN comprende una raccolta di regioni cerebrali tra cui la corteccia prefrontale mediale (mPFC), la corteccia cingolata posteriore (PCC), il precuneo, la corteccia cingolata anteriore (ACC), la corteccia parietale e l'ippocampo. Questa rete è particolarmente rilevante per l'invecchiamento e la demenza poiché le strutture DMN sono vulnerabili all'atrofia, alla deposizione della proteina amiloide e generalmente mostrano un ridotto metabolismo del glucosio. Gli studi di neuroimaging hanno fornito importanti informazioni sulle reti funzionali coinvolte nella patogenesi di POD e POCD.

Solide prove hanno mostrato una diminuzione dell'integrità del DMN (ridotta connettività funzionale) lungo un continuum che va dal normale invecchiamento al lieve deterioramento cognitivo e al morbo di Alzheimer. Tuttavia, nel contesto del declino cognitivo post-operatorio, precedenti studi di neuroimaging si sono concentrati sulla ricerca delle caratteristiche del paziente come predittori di POD e POCD, lasciando da parte il possibile effetto che la tecnica dell'anestesia potrebbe avere sulla rottura indotta dalla chirurgia del DMN e del suo collegamento al deterioramento cognitivo. Qui proponiamo di studiare l'effetto neuroprotettivo della dexmedetomidina in termini di neuroinfiammazione ma anche in termini di conservazione dell'integrità della connettività funzionale e strutturale in una rete cerebrale nota per essere influenzata nei pazienti con deterioramento cognitivo.