Het neuroprotectieve effect van dexmedetomidine met behoud van hersenfunctionele connectiviteit bij oudere patiënten (DEXPM)

Cognitieve stoornissen na anesthesie bij oudere patiënten De gemiddelde leeftijd van de wereldbevolking neemt snel toe, evenals het aantal oudere patiënten dat een operatie ondergaat. Volgens prognoses van de laatste volkstelling ondergaat ook de Chileense bevolking een proces van vergrijzing. Oudere patiënten zijn vatbaarder voor ongunstige cognitieve uitkomsten, zoals postoperatief delirium (POD) en postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD). De waargenomen totale incidentie van POD en POCD is respectievelijk 40% en 10% en beide kunnen duiden op voorbijgaande of permanente hersenbeschadiging. Beide aandoeningen gaan gepaard met een verhoogd risico op overlijden, functionele achteruitgang en kosten voor gezondheidszorg. POD is een acute en voorbijgaande aandoening die optreedt tijdens de eerste paar dagen na de operatie. POCD manifesteert zich daarentegen met subtielere tekorten in geheugen, aandacht en cognitie gedurende een veel langere periode (maanden tot jaren). Hoewel de toename in leeftijd en de mate van kwetsbaarheid bekende risicofactoren zijn voor ongunstige postoperatieve cognitieve uitkomsten, blijft de etiologie van deze aandoeningen slecht begrepen en gaat het hoogstwaarschijnlijk om een ​​combinatie van patiënt-, chirurgische en anesthetische factoren.

Chirurgische trauma's en ontstekingsreacties Verschillende onderzoeken bij dieren en mensen hebben aangetoond dat chirurgische trauma's immuun- en ontstekingsreacties teweegbrengen die mogelijk neuro-inflammatie en degeneratie kunnen veroorzaken. Neuro-inflammatie is een gelokaliseerde ontsteking die optreedt in zowel het perifere als het centrale zenuwstelsel als reactie op trauma, neurodegeneratie, bacteriële of virale infectie, auto-immuniteit en toxines. De pathogenese van door chirurgie veroorzaakte neuro-inflammatie omvat de afgifte van biomoleculen die bekend staan ​​​​als schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's), zoals het hoogmoleculaire groep box 1-eiwit (HMGB1). De verschillende vrijgekomen DAMP-moleculen activeren nucleaire factor-kappa B (NF-KB) signaalroutes in van beenmerg afgeleide monocyten . De geactiveerde monocyten verhogen de activiteit en expressie van cyclooxygenase 2 isozym (COX-2), expressie van pro-inflammatoire cytokines interleukine-1 bèta (IL-1β), interleukine 6 (IL-6) en tumornecrosefactor alfa (TNFα). . Deze pro-inflammatoire cytokines bevorderen de verdere afgifte van HMGB1 uit beschadigde cellen, verdere activatie van monocyten en uiteindelijk verstoring van de bloed-hersenbarrière waardoor pro-inflammatoire mediatoren het centrale zenuwstelsel kunnen binnendringen.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de omvang van postoperatieve cognitieve stoornissen sterk verband houdt met de niveaus van pijn en ontsteking. Grote operaties, zoals hartchirurgie en grote orthopedische chirurgie, zijn bij tot 50% van de patiënten in verband gebracht met POCD. Wat betreft geheugenvorming en cognitieve processen in de hersenen, heeft de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokines in het centrale zenuwstelsel nadelige effecten op de regulatie van neurotransmittersignalering in verschillende hersengebieden, met name de hippocampus, wat uiteindelijk resulteert in neuronale disfunctie en cognitieve stoornissen. De hippocampus wordt bijvoorbeeld gemakkelijk beïnvloed door pro-inflammatoire factoren, die het α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionzuur (AMPA)-naar-N-methyl-d-asparaginezuur of N- Methyl-d-aspartaat (NMDA) balans in glutamaterge synapsis, waardoor het proces van langdurige potentiëring wordt verstoord, en daarmee het vermogen om herinneringen te vormen. Bovendien verhoogt HMGB1 geproduceerd in de hersenen de instroom van glutamaat in hippocampale neuronen, wat uiteindelijk resulteert in glutamaattoxiciteit, neuronale dood en cognitieve stoornissen.

Neurotoxiciteit door anesthesie Door anesthesie geïnduceerde neurotoxiciteit is de afgelopen decennia een punt van grote zorg geworden als gevolg van talrijke onderzoeken die aantonen dat anesthetica neuroapoptose in onvolgroeide hersenen van dieren kunnen bevorderen. Hoewel algemene anesthetica normaal gesproken als veilig worden beschouwd bij volwassenen, suggereren verschillende onderzoeken dat blootstelling aan anesthesie geassocieerd is met postoperatieve cognitieve disfunctie bij volwassen patiënten. De meest gebruikte algemene anesthetica voor inhalatie (isofluraan, sevofluraan en desfluraan) zijn zeer vetoplosbaar en kunnen snel in hoge concentraties de hersenen bereiken. Aangezien ze inwerken op veel receptoren, zoals γ-aminoboterzuur (GABA) en NMDA-receptoren, second messenger-systemen, enzymen en zelfs componenten van het cytoskelet, is het niet verwonderlijk dat ze mogelijk betrokken zijn bij neurodegeneratieve veranderingen in kwetsbare populaties, vooral na hoge bloeddruk. concentraties en lange belichtingstijden. Er is sterk bewijs bij dieren dat blootstelling aan anesthetica dosisafhankelijke neurotoxiciteit kan veroorzaken. Van cellulaire degeneratie door blootstelling aan isofluraan is aangetoond dat het resulteert in een veranderde integriteit van de witte stof, wat wijst op schade aan de vezelbanen, wat leidt tot de ontwikkeling van neurologische en cognitieve gebreken. Bovendien is aangetoond dat vluchtige anesthetica de concentraties van het β-amyloïde-eiwit verhogen en kunnen leiden tot hyperfosforylering van het tau-eiwit, veranderingen die van het grootste belang zijn bij de cytotoxiciteit van de ziekte van Alzheimer. Studies met in vitro-modellen hebben consistent bewijs geleverd dat vluchtige algemene anesthetica de transmissie in verschillende soorten synapsen onderdrukken, waardoor de prikkelbaarheid van het neuronale netwerk verandert.

Neuroprotectie van dexmedetomidine Dexmedetomidine is een zeer selectieve alfa-2-adrenerge agonist met sedatieve en analgetische eigenschappen maar minimale respiratoire effecten. Dexmedetomidine produceert zijn sedatieve effecten door in te werken op de locus coeruleus, analoog aan de natuurlijke inductie van slaap, en onafhankelijk van NMDA- of GABAA-receptoren. Op intensive care-afdelingen zijn de ontstekingsremmende, orgaanbeschermende en sympatholytische effecten van dexmedetomidine in verband gebracht met betere resultaten in vergelijking met benzodiazepine-sedatieve regimes. Een recent onderzoek bij septische patiënten toonde aan dat personen die dexmedetomidine kregen meer dagen zonder hersendisfunctie hadden en minder kans hadden om te overlijden dan degenen die lorazepam-sedatie kregen. Er is ook groeiend bewijs van dexmedetomidine-orgaanbeschermende eigenschappen in modellen voor ischemie-reperfusie, ontsteking en traumatisch hersenletsel. Een gerandomiseerde controlestudie rapporteerde een vermindering van POD met 60% na een infusie van dexmedetomidine. Een andere gerandomiseerde gecontroleerde studie toonde een verbeterde cognitieve functie en kwaliteit van leven aan bij overlevenden van 3 jaar, evenals een toename van de overleving tot 2 jaar na een lage dosis dexmedetomidine-infusie bij niet-cardiale chirurgie. In een recente meta-analyse toonde de toediening van dexmedetomidine een algemene vermindering van 40% van het risico op POCD.

Hoewel de onderliggende neuroprotectieve mechanismen van dexmedetomidine niet duidelijk zijn, zijn er verschillende mechanismen voorgesteld. In diermodellen is aangetoond dat dexmedetomidine de ernst van neuro-inflammatie, neuro-apoptose, expressie van IL-1β, IL-6, TNF-α en TLR-4 vermindert, evenals de vermindering van astrocyt- en microgliale activering. Er is ook aangetoond dat het het herstel van neurogenese bij oudere muizen bevordert in een model van postoperatieve cognitieve disfunctie. Andere onderzoekers hebben gesuggereerd dat het beschermende effect mogelijk te wijten is aan een remmend effect in de gap junctions, die betrokken zijn bij de integriteit van de hersenbloedbarrière. Bovendien is aangetoond dat de toediening van dexmedetomidine de door sevofluraan geïnduceerde apoptose in verschillende corticale en subcorticale hersengebieden van neonatale ratten vermindert. Studies bij mensen hebben aangetoond dat dexmedetomidine serum pro-inflammatoire cytokines en POCD verlaagt in vergelijking met zoutoplossing op postoperatieve dag 1 bij patiënten die een laparoscopische cholecystectomie ondergaan. Een recente studie toonde een correlatie aan tussen het niveau van vermindering van pro-inflammatoire cytokines en POCD op postoperatieve dag 1, wat een verband suggereert tussen cytokineniveaus en de ernst van cognitieve disfunctie. De beschermende effecten van dexmedetomidine tegen cognitieve disfunctie in chirurgische contexten zijn relatief goed ingeburgerd. Aangenomen wordt dat het belangrijkste voorgestelde moleculaire werkingsmechanisme het gevolg is van een vermindering van neuro-inflammatie. In termen van hersenactiviteitspatronen blijven de vragen over hoe vluchtige anesthetica het risico op cognitieve disfunctie verhogen en hoe dexmedetomidine tegen deze risico's beschermt echter grotendeels onbekend.

Magnetic Resonance Imaging Recente ontwikkelingen op het gebied van Magnetic Resonance Imaging (MRI) methoden bieden nieuwe mogelijkheden om neuronale activiteit en neuroplastische veranderingen van het menselijk brein te bestuderen. In grote lijnen kan MRI-analyse worden gescheiden in structurele en functionele methoden. In termen van hersenstructuur bleek uit een eerdere studie dat patiënten met afwijkingen in de witte stof in het cerebellum, de hippocampus, de thalami en de voorste hersenen, waargenomen met behulp van diffusie tensor beeldvorming (DTI) voorafgaand aan de operatie, geassocieerd waren met een hogere incidentie en ernst van delirium . In een vervolgonderzoek bij dezelfde patiënten dat een jaar na de operatie werd uitgevoerd, ontdekten de auteurs dat afwijkingen in de witte stof van de frontale, pariëtale en temporale kwabben verband hielden met de ernst van het delirium. Hoewel het bewijs nog schaars is en de resultaten van eerdere onderzoeken hebben inconsistenties aangetoond tussen structurele MRI-markers en klinische bevindingen, de mogelijkheid om directe biomarkers van cerebrovasculaire en neurodegeneratieve kenmerken van hersenbeschadiging te kunnen observeren, lijkt een waardevolle benadering om ons begrip van de onderliggende mechanismen achter POD en POCD te verbeteren.

Functionele connectiviteit en het standaardmodusnetwerk Naast structurele analyse maakt MRI het mogelijk om de dynamiek van het functionerende brein te bestuderen. In rust vertonen specifieke hersengebieden coherente activatie, gemeten als de correlatie van hun Blood Oxygen-Level Dependent (BOLD) signaal. De meest prominente van deze netwerken is het Default Mode Network (DMN), dat in rust spontaan ontstaat in normaal functionerende hersenen. Het DMN bestaat uit een verzameling hersengebieden, waaronder de mediale prefrontale cortex (mPFC), posterieure cingulate cortex (PCC), precuneus, anterior cingulate cortex (ACC), pariëtale cortex en de hippocampus. Dit netwerk is met name relevant voor veroudering en dementie, aangezien DMN-structuren kwetsbaar zijn voor atrofie, afzetting van het amyloïde-eiwit en over het algemeen een verminderd glucosemetabolisme vertonen. Neuroimaging-onderzoeken hebben belangrijke informatie opgeleverd over de functionele netwerken die betrokken zijn bij de pathogenese van POD en POCD.

Solide bewijs heeft aangetoond dat de integriteit van het DMN (gereduceerde functionele connectiviteit) is afgenomen langs een continuüm van normale veroudering tot milde cognitieve stoornissen en de ziekte van Alzheimer. In de context van postoperatieve cognitieve achteruitgang hebben eerdere neuroimaging-onderzoeken zich echter gericht op het vinden van kenmerken van de patiënt als voorspellers van POD en POCD, waarbij het mogelijke effect buiten beschouwing wordt gelaten dat de anesthesietechniek zou kunnen hebben op de door een operatie veroorzaakte verstoring van het DMN en zijn verband met cognitieve stoornissen. Hier stellen we voor om het neuroprotectieve effect van dexmedetomidine te bestuderen in termen van neuro-inflammatie, maar ook in termen van het behoud van de integriteit van functionele en structurele connectiviteit in een hersennetwerk waarvan bekend is dat het wordt aangetast bij patiënten met cognitieve stoornissen.