ホスホランバン R14del 心筋症における疾患特異的経路と修飾因子の同定 (DECIPHER-PLN)

バックグラウンド

ホスホランバンの特定の変異 (PLN R14del 変異) は、オランダ北部に起源があり (図)、重度の致死的な拡張型心筋症や不整脈原性心筋症を引き起こします。 フローニンゲンの人口の大部分 (1:1000) がこの変異を持っています。 現在まで、PLN 心筋症患者に利用できる特別な治療法はありません。 PLN心筋症は「通常の」心不全とは病因が異なりますが、患者は他のタイプの心不全患者と同様に治療されます。 したがって、治療は不十分です。若い年齢での悪性心室不整脈や末期心不全が非常に蔓延しています。 治療の選択肢を開発するために、研究者らは次の知識のギャップを研究することを目指しています。

• 病態生理学。 PLN R14del 心筋症の臨床表現型は、不整脈原性心筋症と拡張型心筋症 (ACM および DCM) の両方の特徴を持っています。 研究者らは、患者と対照の血漿、心筋、骨格筋の「オミクス」アプローチを用いて、PLN R14del 心筋症に特有の変異型PLNの影響を受ける異なる経路を明らかにすることを目指している。 これは、心筋生検と骨格筋生検の両方における臨床データと変異体 PLN 発現レベルに関連します。 研究者らは、この広範なプロファイリングを使用して、疾患のメカニズムを特定し、将来のリスク層別化と疾患の進行のモニタリングに背景を提供することを目指しています。
• 浸透力。 ヘテロ接合型 PLN R14del 変異を持つ被験者は、さまざまな表現型を示します。 同じ家族内では、患者は 20 代で過剰心不全を呈することもあれば、少なくとも 70 代になるまで完全に無症状であることもあります。 これまでのところ、修飾子は特定されていません。 研究者らは、重症患者の人工多能性幹細胞に由来する心筋細胞と、罹患していないが変異を有する家族のメンバーの心筋細胞を研究する予定だ。
• 治療反応。 研究者らは潜在的な治療法を特定し、PLN心筋症の生体内モデルでその有効性を確認した。 人間の環境におけるその有効性を確立するために、研究者らは、さまざまな程度で影響を受けた患者の人工多能性幹細胞から収集した心筋細胞の3D心臓組織を生成し、これらの組織を治療に供する予定である。

方法:

上記の目的のために、調査員は以下のデータ/資料を収集および分析します。

• 90人のPLN R14delキャリアの血清と血漿：30人は未罹患、30人は初期罹患、30人は末期。
• 20人のPLN R14delキャリアの皮膚生検：10人は影響を受けず、10人は末期。
• 30人の患者の心筋生検（左心室補助装置[LVAD]/心臓移植[HTx]手術中に採取）：R14delが10人、不整脈原性心筋症が10人、拡張型心筋症が10人。
• 10 人の患者の骨格筋生検: R14del 家族 5 人、非 R14del 家族 5 人