Identifikasjon av sykdomsspesifikke veier og modifikatorer i Phospholamban R14del kardiomyopati (DECIPHER-PLN)

Bakgrunn

En spesifikk mutasjon i fosfolamban (PLN R14del-mutasjonen), har sin opprinnelse i de nordlige delene av Nederland (figur) og forårsaker en alvorlig dødelig utvidet og/eller en arytmogen kardiomyopati. En stor andel av befolkningen i Groningen (1:1000) bærer denne mutasjonen. Til nå er det ingen spesifikk behandling tilgjengelig for pasienter med PLN kardiomyopati. Pasienter behandles som alle andre typer hjertesviktpasienter, selv om PLN kardiomyopati har en annen etiologi enn "vanlig" hjertesvikt. Behandlingen er derfor utilstrekkelig; ondartede ventrikulære arytmier og sluttstadium hjertesvikt i ung alder er svært utbredt. For å utvikle behandlingsalternativer tar etterforskerne sikte på å studere følgende kunnskapshull:

• Patofysiologi. Den kliniske fenotypen av PLN R14del kardiomyopati har karakteristikker av både arytmogen og utvidet kardiomyopati (ACM og DCM). Ved å bruke en "omics"-tilnærming av plasma, hjerte- og skjelettmuskulatur hos pasienter og kontroller, tar etterforskerne sikte på å avsløre distinkte veier påvirket av mutant PLN, unik for PLN R14del kardiomyopati. Dette vil være relatert til kliniske data og mutante PLN-ekspresjonsnivåer i både hjerte- og skjelettmuskelbiopsier. Ved å bruke denne omfattende profileringen tar etterforskerne sikte på å identifisere sykdomsmekanismer og gi konteksten for fremtidig risikostratifisering og sykdomsprogresjonsovervåking.
• Penetrans. Personer med en heterozygot PLN R14del-mutasjon viser en stor variasjon i fenotype. Innenfor samme familie kan pasienter presentere enten over hjertesvikt i 20-årene eller helt asymptomatiske til minst 70-årene. Så langt er ingen modifikatorer identifisert. Etterforskerne vil studere kardiomyocytter avledet fra induserte pluripotente stamceller fra pasienter som er alvorlig rammet versus familiemedlemmer som er upåvirket, men bærer på mutasjonen.
• Behandlingsrespons. Etterforskerne har identifisert potensielle behandlinger og bekreftet deres effektivitet i in vivo-modeller av PLN-kardiomyopati. For å fastslå deres effektivitet i en menneskelig setting, vil etterforskerne generere 3D-hjertevev av kardiomyocytter samlet fra induserte pluripotente stamceller fra pasienter påvirket i varierende grad og utsette disse vevene for behandlingen.

Metoder:

For de ovennevnte formålene vil etterforskerne samle inn og analysere følgende data/materiale:

• Serum og plasma av 90 PLN R14del-bærere: 30 upåvirket, 30 tidlig berørt og 30 sluttstadium.
• Hudbiopsi av 20 PLN R14del-bærere: 10 upåvirkede, 10 sluttstadier.
• Hjertemuskelbiopsi (oppnådd under venstre ventrikkel assisterende enhet [LVAD]/ hjertetransplantasjon [HTx] kirurgi) av 30 pasienter: 10 R14del, 10 arytmogen kardiomyopati, 10 utvidende kardiomyopati.
• Skjelettmuskelbiopsi av 10 pasienter: 5 R14del, 5 ikke R14del familiemedlemmer