Identifikation af sygdomsspecifikke veje og modifikatorer i Phospholamban R14del kardiomyopati (DECIPHER-PLN)

Baggrund

En specifik mutation i phospholamban (PLN R14del-mutationen) har sin oprindelse i de nordlige dele af Holland (figur) og forårsager en alvorlig dødelig dilateret og/eller en arytmogen kardiomyopati. En stor del af befolkningen i Groningen (1:1000) bærer denne mutation. Indtil nu er der ingen specifik behandling tilgængelig for patienter med PLN-kardiomyopati. Patienter behandles som enhver anden type hjertesvigtpatienter, selvom PLN-kardiomyopati har en anden ætiologi end "sædvanlig" hjertesvigt. Behandlingen er derfor utilstrækkelig; maligne ventrikulære arytmier og hjertesvigt i slutstadiet i en ung alder er meget udbredt. For at udvikle behandlingsmuligheder sigter efterforskerne efter at studere følgende videnshuller:

• Patofysiologi. Den kliniske fænotype af PLN R14del kardiomyopati har karakteristika af både arytmogen og dilateret kardiomyopati (ACM og DCM). Ved at bruge en "omics"-tilgang til plasma-, hjerte- og skeletmuskulatur hos patienter og kontroller, sigter efterforskerne på at afsløre forskellige veje påvirket af mutant PLN, unikt for PLN R14del kardiomyopati. Dette vil være relateret til kliniske data og mutant PLN-ekspressionsniveauer i både hjerte- og skeletmuskelbiopsier. Ved at bruge denne omfattende profilering sigter efterforskerne efter at identificere sygdomsmekanismer og give konteksten for fremtidig risikostratificering og overvågning af sygdomsprogression.
• Penetrans. Forsøgspersoner med en heterozygot PLN R14del-mutation viser en bred variation i fænotype. Inden for samme familie kan patienter præsentere enten med hjertesvigt i 20'erne eller helt asymptomatisk indtil mindst 70'erne. Indtil videre er der ikke identificeret nogen modifikatorer. Forskerne vil studere kardiomyocytter afledt af inducerede pluripotente stamceller fra patienter, der er alvorligt ramt, versus familiemedlemmer, der er upåvirkede, men bærer mutationen.
• Behandlingsrespons. Efterforskerne har identificeret potentielle behandlinger og bekræftet deres effektivitet i in vivo-modeller af PLN-kardiomyopati. For at fastslå deres effektivitet i et menneskeligt miljø vil efterforskerne generere 3D-hjertevæv af kardiomyocytter indsamlet fra inducerede pluripotente stamceller fra patienter, der er påvirket i forskellige grader, og udsætte disse væv for behandlingen.

Metoder:

Til ovenstående formål vil efterforskerne indsamle og analysere følgende data/materialer:

• Serum og plasma af 90 PLN R14del bærere: 30 upåvirkede, 30 tidligt påvirkede og 30 slutstadier.
• Hudbiopsi af 20 PLN R14del-bærere: 10 upåvirkede, 10 slutstadier.
• Hjertemuskelbiopsi (opnået under venstre ventrikulær hjælpeanordning [LVAD]/hjertetransplantation [HTx] operation) af 30 patienter: 10 R14del, 10 arytmogen kardiomyopati, 10 dilaterende kardiomyopati.
• Skeletmuskelbiopsi af 10 patienter: 5 R14del, 5 ikke R14del familiemedlemmer