Identificação de vias e modificadores específicos da doença na cardiomiopatia por fosfolamban R14del (DECIPHER-PLN)

Fundo

Uma mutação específica no fosfolambam (a mutação PLN R14del) tem sua origem nas partes do norte da Holanda (Figura) e causa uma cardiomiopatia dilatada letal grave e/ou arritmogênica. Uma grande proporção da população de Groningen (1:1000) carrega esta mutação. Até agora, não há tratamento específico disponível para pacientes com cardiomiopatia PLN. Os pacientes são tratados como qualquer outro tipo de insuficiência cardíaca, embora a cardiomiopatia PLN tenha uma etiologia diferente da insuficiência cardíaca "comum". O tratamento é, portanto, insuficiente; arritmias ventriculares malignas e insuficiência cardíaca terminal em idade jovem são muito prevalentes. Para desenvolver opções de tratamento, os investigadores pretendem estudar as seguintes lacunas de conhecimento:

• Fisiopatologia. O fenótipo clínico da cardiomiopatia PLN R14del apresenta características de cardiomiopatia arritmogênica e dilatada (ACM e DCM). Usando uma abordagem "ômica" do plasma, músculo cardíaco e esquelético de pacientes e controles, os pesquisadores pretendem revelar vias distintas afetadas pelo PLN mutante, exclusivo da cardiomiopatia PLN R14del. Isso será relacionado a dados clínicos e níveis de expressão de PLN mutante em biópsias de músculo cardíaco e esquelético. Usando esse extenso perfil, os investigadores visam identificar os mecanismos da doença e fornecer o contexto para a futura estratificação de risco e monitoramento da progressão da doença.
• Penetrância. Indivíduos com uma mutação PLN R14del heterozigótica apresentam uma ampla variedade de fenótipos. Dentro da mesma família, os pacientes podem apresentar insuficiência cardíaca aos 20 anos ou completamente assintomáticos até pelo menos os 70 anos. Até agora, nenhum modificador foi identificado. Os pesquisadores estudarão cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de pacientes gravemente afetados versus membros da família que não são afetados, mas carregam a mutação.
• Resposta ao tratamento. Os investigadores identificaram tratamentos potenciais e confirmaram sua eficácia em modelos in vivo de cardiomiopatia PLN. Para estabelecer sua eficácia em um ambiente humano, os pesquisadores irão gerar tecidos cardíacos 3D de cardiomiócitos coletados de células-tronco pluripotentes induzidas de pacientes afetados em vários graus e submeter esses tecidos ao tratamento.

Métodos:

Para os fins acima, os investigadores irão coletar e analisar os seguintes dados/materiais:

• Soro e plasma de 90 portadores de PLN R14del: 30 não afetados, 30 afetados precocemente e 30 em estágio final.
• Biópsia de pele de 20 portadores de PLN R14del: 10 não afetados, 10 em estágio final.
• Biópsia do músculo cardíaco (obtida durante cirurgia de dispositivo de assistência ventricular esquerda [LVAD]/transplante cardíaco [HTx]) de 30 pacientes: 10 R14del, 10 cardiomiopatia arritmogênica, 10 cardiomiopatia dilatada.
• Biópsia de músculo esquelético de 10 pacientes: 5 R14del, 5 membros da família não R14del