Identifiering av sjukdomsspecifika vägar och modifierare i fosfolamban R14del kardiomyopati (DECIPHER-PLN)

Bakgrund

En specifik mutation i fosfolamban (PLN R14del-mutationen), har sitt ursprung i de norra delarna av Nederländerna (Figur) och orsakar en allvarlig dödlig dilaterad och/eller en arytmogen kardiomyopati. En stor del av befolkningen i Groningen (1:1000) bär på denna mutation. Hittills finns det ingen specifik behandling tillgänglig för patienter med PLN-kardiomyopati. Patienter behandlas som alla andra typer av hjärtsviktspatienter, även om PLN-kardiomyopati har en annan etiologi än "vanlig" hjärtsvikt. Behandlingen är därför otillräcklig; maligna ventrikulära arytmier och hjärtsvikt i slutstadiet vid ung ålder är mycket vanliga. För att utveckla behandlingsalternativ strävar utredarna efter att studera följande kunskapsluckor:

• Patofysiologi. Den kliniska fenotypen av PLN R14del kardiomyopati har egenskaper av både arytmogen och dilaterad kardiomyopati (ACM och DCM). Med hjälp av en "omics"-metod för plasma, hjärt- och skelettmuskler hos patienter och kontroller, strävar forskarna efter att avslöja distinkta vägar som påverkas av mutant PLN, unik för PLN R14del kardiomyopati. Detta kommer att vara relaterat till kliniska data och muterade PLN-uttrycksnivåer i både hjärt- och skelettmuskelbiopsier. Med hjälp av denna omfattande profilering syftar utredarna till att identifiera sjukdomsmekanismer och tillhandahålla sammanhang för framtida riskstratifiering och övervakning av sjukdomsprogression.
• Penetrans. Försökspersoner med en heterozygot PLN R14del-mutation visar en stor variation i fenotyp. Inom samma familj kan patienter uppvisa antingen överhjärtsvikt i 20-årsåldern eller helt asymptomatiska till åtminstone 70-årsåldern. Hittills har inga modifierare identifierats. Utredarna kommer att studera kardiomyocyter som härrör från inducerade pluripotenta stamceller från patienter som är svårt drabbade kontra familjemedlemmar som är opåverkade men bär på mutationen.
• Behandlingssvar. Utredarna har identifierat potentiella behandlingar och bekräftat deras effektivitet i in vivo-modeller av PLN-kardiomyopati. För att fastställa deras effektivitet i en mänsklig miljö kommer utredarna att generera 3D-hjärtvävnader av kardiomyocyter samlade från inducerade pluripotenta stamceller från patienter som drabbats i varierande grad och utsätta dessa vävnader för behandlingen.

Metoder:

För ovanstående syften kommer utredarna att samla in och analysera följande data/material:

• Serum och plasma av 90 PLN R14del bärare: 30 opåverkade, 30 tidigt påverkade och 30 slutstadiet.
• Hudbiopsi av 20 PLN R14del-bärare: 10 opåverkade, 10 slutsteg.
• Hjärtmuskelbiopsi (erhållen under vänsterkammarassistans [LVAD]/hjärttransplantation [HTx] operation) av 30 patienter: 10 R14del, 10 arytmogen kardiomyopati, 10 dilaterande kardiomyopati.
• Skelettmuskelbiopsi av 10 patienter: 5 R14del, 5 icke R14del familjemedlemmar