Phospholamban R14del 심근병증에서 질병 특이적 경로 및 조절인자의 규명 (DECIPHER-PLN)

배경

phospholamban의 특정 돌연변이(PLN R14del 돌연변이)는 네덜란드 북부 지역에 기원을 두고 있으며(그림) 심각한 치명적인 확장성 및/또는 부정맥성 심근병증을 유발합니다. 흐로닝언 인구의 상당 부분(1:1000)이 이 돌연변이를 가지고 있습니다. 지금까지 PLN 심근병증 환자에게 사용할 수 있는 특정 치료법은 없습니다. PLN 심근병증은 "일반적인" 심부전과는 다른 병인을 갖지만 환자는 다른 유형의 심부전 환자와 마찬가지로 치료됩니다. 따라서 치료가 불충분합니다. 젊은 나이에 악성 심실성 부정맥과 말기 심부전이 매우 흔합니다. 치료 옵션을 개발하기 위해 연구자들은 다음과 같은 지식 격차를 연구하는 것을 목표로 합니다.

• 병태생리학. PLN R14del 심근병증의 임상적 표현형은 부정맥 발생 및 확장성 심근병증(ACM 및 DCM)의 특징을 모두 가지고 있습니다. 환자와 대조군의 혈장, 심장 및 골격근의 "오믹스(omics)" 접근 방식을 사용하여 연구자들은 PLN R14del 심근병증에 고유한 돌연변이 PLN에 의해 ​​영향을 받는 뚜렷한 경로를 밝히는 것을 목표로 합니다. 이는 심장 및 골격근 생검 모두에서 임상 데이터 및 돌연변이 PLN 발현 수준과 관련될 것입니다. 이 광범위한 프로파일링을 사용하여 연구자들은 질병 메커니즘을 식별하고 향후 위험 계층화 및 질병 진행 모니터링을 위한 컨텍스트를 제공하는 것을 목표로 합니다.
• 침투. 이형 접합 PLN R14del 돌연변이를 가진 피험자는 다양한 표현형을 보입니다. 같은 가족 내에서 환자는 20대에 심부전을 나타내거나 적어도 70대까지는 전혀 증상이 없을 수 있습니다. 지금까지 수정자가 확인되지 않았습니다. 연구자들은 심하게 영향을 받은 환자와 영향을 받지 않았지만 돌연변이를 가지고 있는 가족 구성원의 유도 만능 줄기 세포에서 파생된 심근세포를 연구할 것입니다.
• 치료 반응. 연구자들은 잠재적인 치료법을 확인했으며 PLN 심근병증의 생체 내 모델에서 효능을 확인했습니다. 인간 환경에서 그 효능을 확립하기 위해 연구자들은 다양한 정도로 영향을 받은 환자의 유도 만능 줄기 세포에서 수집한 심근 세포의 3D 심장 조직을 생성하고 이러한 조직을 치료에 적용할 것입니다.

행동 양식:

위의 목적을 위해 조사관은 다음 데이터/자료를 수집하고 분석합니다.

• 90개의 PLN R14del 운반체의 혈청 및 혈장: 영향을 받지 않은 30개, 초기 영향을 받은 30개 및 말기 30개.
• 20개의 PLN R14del 캐리어의 피부 생검: 영향을 받지 않은 10개, 말기 10개.
• 30명의 환자의 심장 근육 생검(좌심실 보조 장치[LVAD]/심장 이식[HTx] 수술 중 획득): 10 R14del, 10 부정맥성 심근병증, 10 확장성 심근병증.
• 10명의 환자의 골격근 생검: R14del 5명, R14del 이외 가족 5명