Identifizierung krankheitsspezifischer Signalwege und Modifikatoren bei Phospholamban R14del-Kardiomyopathie (DECIPHER-PLN)

Hintergrund

Eine spezifische Mutation in Phospholamban (die PLN R14del-Mutation) hat ihren Ursprung in den nördlichen Teilen der Niederlande (Abbildung) und verursacht eine schwere tödliche dilatative und/oder arrhythmogene Kardiomyopathie. Ein großer Teil der Bevölkerung von Groningen (1:1000) trägt diese Mutation. Bisher gibt es keine spezifische Behandlung für Patienten mit PLN-Kardiomyopathie. Die Patienten werden wie jede andere Art von Herzinsuffizienzpatienten behandelt, obwohl die PLN-Kardiomyopathie eine andere Ätiologie als die „normale“ Herzinsuffizienz hat. Die Behandlung ist daher unzureichend; Bösartige ventrikuläre Arrhythmien und Herzinsuffizienz im Endstadium sind in jungen Jahren weit verbreitet. Um Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, wollen die Forscher die folgenden Wissenslücken untersuchen:

• Pathophysiologie. Der klinische Phänotyp der PLN R14del-Kardiomyopathie weist Merkmale sowohl einer arrhythmogenen als auch einer dilatativen Kardiomyopathie (ACM und DCM) auf. Mithilfe eines „Omics“-Ansatzes von Plasma, Herz- und Skelettmuskeln von Patienten und Kontrollpersonen wollen die Forscher unterschiedliche Signalwege aufdecken, die von der mutierten PLN betroffen sind und nur bei der PLN R14del-Kardiomyopathie auftreten. Dies wird mit klinischen Daten und mutierten PLN-Expressionsniveaus sowohl in Herz- als auch Skelettmuskelbiopsien in Zusammenhang stehen. Mithilfe dieser umfassenden Profilerstellung wollen die Forscher Krankheitsmechanismen identifizieren und den Kontext für die zukünftige Risikostratifizierung und Überwachung des Krankheitsverlaufs bereitstellen.
• Penetration. Probanden mit einer heterozygoten PLN-R14del-Mutation weisen eine große Vielfalt im Phänotyp auf. Innerhalb derselben Familie können Patienten entweder im Alter von 20 Jahren an einer Herzinsuffizienz leiden oder bis mindestens in ihr 70. Lebensjahr völlig asymptomatisch sein. Bisher wurden keine Modifikatoren identifiziert. Die Forscher werden Kardiomyozyten untersuchen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten stammen, die stark betroffen sind, im Vergleich zu Familienmitgliedern, die nicht betroffen sind, aber die Mutation tragen.
• Ansprechen auf die Behandlung. Die Forscher haben potenzielle Behandlungen identifiziert und ihre Wirksamkeit in In-vivo-Modellen der PLN-Kardiomyopathie bestätigt. Um ihre Wirksamkeit im menschlichen Umfeld nachzuweisen, werden die Forscher 3D-Herzgewebe von Kardiomyozyten erzeugen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten in unterschiedlichem Ausmaß gewonnen werden, und diese Gewebe der Behandlung unterziehen.

Methoden:

Für die oben genannten Zwecke werden die Ermittler die folgenden Daten/Materialien sammeln und analysieren:

• Serum und Plasma von 90 PLN R14del-Trägern: 30 nicht betroffen, 30 früh betroffen und 30 im Endstadium.
• Hautbiopsie von 20 PLN R14del-Trägern: 10 nicht betroffen, 10 im Endstadium.
• Herzmuskelbiopsie (erhalten während einer Operation mit linksventrikulärem Unterstützungsgerät [LVAD]/Herztransplantation [HTx]) von 30 Patienten: 10 R14del, 10 arrhythmogene Kardiomyopathie, 10 dilatierende Kardiomyopathie.
• Skelettmuskelbiopsie von 10 Patienten: 5 R14del- und 5 Nicht-R14del-Familienmitglieder