Identyfikacja specyficznych dla choroby ścieżek i modyfikatorów w kardiomiopatii z fosfolambanem R14del (DECIPHER-PLN)

Tło

Specyficzna mutacja fosfolambanu (mutacja PLN R14del) ma swoje korzenie w północnych częściach Holandii (ryc.) i powoduje ciężką, śmiertelną kardiomiopatię rozstrzeniową i/lub arytmogenną. Duża część populacji Groningen (1:1000) jest nosicielem tej mutacji. Do tej pory nie ma swoistego leczenia dostępnego dla pacjentów z kardiomiopatią PLN. Pacjenci są traktowani jak każdy inny typ pacjentów z niewydolnością serca, chociaż kardiomiopatia PLN ma inną etiologię niż „zwykła” niewydolność serca. Leczenie jest zatem niewystarczające; złośliwe komorowe zaburzenia rytmu i schyłkowa niewydolność serca w młodym wieku są bardzo powszechne. Aby opracować opcje leczenia, badacze zamierzają zbadać następujące luki w wiedzy:

• Patofizjologia. Fenotyp kliniczny kardiomiopatii PLN R14del ma cechy zarówno kardiomiopatii arytmogennej, jak i kardiomiopatii rozstrzeniowej (ACM i DCM). Wykorzystując podejście „omiczne” do osocza, mięśnia sercowego i szkieletowego pacjentów i grupy kontrolnej, badacze dążą do ujawnienia odrębnych szlaków, na które wpływa zmutowany PLN, unikalnych dla kardiomiopatii PLN R14del. Będzie to związane z danymi klinicznymi i poziomami ekspresji mutanta PLN zarówno w biopsjach mięśnia sercowego, jak i mięśni szkieletowych. Wykorzystując to obszerne profilowanie, badacze mają na celu zidentyfikowanie mechanizmów chorobowych i zapewnienie kontekstu dla przyszłej stratyfikacji ryzyka i monitorowania postępu choroby.
• Penetracja. Osoby z heterozygotyczną mutacją PLN R14del wykazują dużą różnorodność fenotypu. W tej samej rodzinie pacjenci mogą zgłaszać się z nadmierną niewydolnością serca w wieku 20 lat lub całkowicie bezobjawowo do co najmniej 70 lat. Jak dotąd nie zidentyfikowano żadnych modyfikatorów. Badacze będą badać kardiomiocyty pochodzące z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych od pacjentów, którzy są poważnie dotknięci chorobą, w porównaniu z członkami rodziny, którzy są zdrowi, ale są nosicielami mutacji.
• Odpowiedź na leczenie. Badacze zidentyfikowali potencjalne metody leczenia i potwierdzili ich skuteczność w modelach in vivo kardiomiopatii PLN. Aby ustalić ich skuteczność na ludziach, badacze wygenerują trójwymiarowe tkanki serca z kardiomiocytów pobranych z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych pacjentów dotkniętych w różnym stopniu i poddadzą te tkanki leczeniu.

Metody:

W powyższych celach śledczy zbiorą i przeanalizują następujące dane/materiały:

• Surowica i osocze nosicieli R14del za 90 zł: 30 zdrowych, 30 we wczesnym stadium i 30 w końcowym stadium.
• Biopsja skóry nosicieli R14del za 20 zł: 10 zdrowych, 10 w stadium końcowym.
• Biopsja mięśnia sercowego (uzyskana podczas operacji urządzenia wspomagającego lewą komorę [LVAD]/przeszczepu serca [HTx]) 30 pacjentów: 10 R14del, 10 kardiomiopatii arytmogennej, 10 kardiomiopatii rozstrzeniowej.
• Biopsja mięśni szkieletowych 10 pacjentów: 5 R14del, 5 członków rodziny innych niż R14del