A foszfolamban R14del cardiomyopathia betegség-specifikus útvonalainak és módosítóinak azonosítása (DECIPHER-PLN)

Háttér

A foszfolamban egy specifikus mutációja (a PLN R14del mutáció) Hollandia északi részeiből származik (ábra), és súlyos halálos dilatációt és/vagy aritmogén kardiomiopátiát okoz. Groningen lakosságának nagy része (1:1000) hordozza ezt a mutációt. Eddig nem áll rendelkezésre specifikus kezelés a PLN cardiomyopathiában szenvedő betegek számára. A betegeket ugyanúgy kezelik, mint bármely más típusú szívelégtelenségben szenvedő beteget, bár a PLN cardiomyopathia etiológiája eltér a "szokásos" szívelégtelenségtől. Ezért a kezelés nem elegendő; a rosszindulatú kamrai aritmiák és a végstádiumú szívelégtelenség fiatal korban igen elterjedt. A kezelési lehetőségek kidolgozása érdekében a kutatók a következő tudásbeli hiányosságokat kívánják tanulmányozni:

• Kórélettan. A PLN R14del kardiomiopátia klinikai fenotípusa az arrhythmogén és a dilatatív kardiomiopátia (ACM és DCM) jellemzőit egyaránt viseli. A betegek és a kontrollok plazmájának, szív- és vázizomzatának "omika" megközelítését alkalmazva a kutatók célja, hogy feltárják a mutáns PLN által érintett különböző útvonalakat, amelyek egyedülállóak a PLN R14del kardiomiopátiában. Ez összefüggésben lesz a klinikai adatokkal és a mutáns PLN expressziós szintekkel mind a szív-, mind a vázizom-biopsziákban. Ezzel a kiterjedt profilalkotással a kutatók célja a betegség mechanizmusainak azonosítása, valamint a jövőbeli kockázati rétegződés és a betegség progressziójának nyomon követése.
• Penetrance. A heterozigóta PLN R14del mutációval rendelkező alanyok fenotípusa igen változatos. Ugyanazon a családon belül a betegek 20-as éveikben túlzott szívelégtelenséggel, vagy legalább 70-es éveikig teljesen tünetmentesek lehetnek. Eddig nem azonosítottak módosítókat. A kutatók a súlyosan érintett betegek indukált pluripotens őssejtjeiből származó kardiomiocitákat vizsgálják, szemben a nem érintett, de a mutációt hordozó családtagokkal.
• Kezelési válasz. A kutatók azonosították a lehetséges kezeléseket, és megerősítették azok hatékonyságát a PLN cardiomyopathia in vivo modelljeiben. Hatékonyságuk humán környezetben történő megállapítása érdekében a kutatók különböző mértékben érintett betegek indukált pluripotens őssejtjeiből gyűjtött kardiomiociták 3D-s szívszöveteit állítják elő, és ezeket a szöveteket kezelik.

Mód:

A fenti célok érdekében a vizsgálók a következő adatokat/anyagokat gyűjtik és elemzik:

• 90 PLN R14del hordozó széruma és plazmája: 30 nem érintett, 30 korai érintett és 30 végstádium.
• 20 PLN R14del hordozó bőrbiopsziája: 10 nem érintett, 10 végstádium.
• 30 beteg szívizom biopsziája (bal kamrai asszisztens [LVAD]/szívtranszplantációs [HTx] műtét során nyert): 10 R14del, 10 aritmogén kardiomiopátia, 10 dilatációs kardiomiopátia.
• 10 beteg vázizom biopsziája: 5 R14del, 5 nem R14del családtag