受磷蛋白 R14del 心肌病疾病特异性途径和修饰剂的鉴定 (DECIPHER-PLN)

背景

受磷蛋白的一种特定突变（PLN R14del 突变）起源于荷兰北部（图），可导致严重的致死性扩张型心肌病和/或致心律失常性心肌病。 格罗宁根的很大一部分人口 (1:1000) 携带这种突变。 到目前为止，还没有针对 PLN 心肌病患者的特异性治疗方法。 尽管 PLN 心肌病与“普通”心力衰竭的病因不同，但患者的治疗方式与任何其他类型的心力衰竭患者一样。 因此，治疗是不够的；年轻时恶性室性心律失常和终末期心力衰竭非常普遍。 为了制定治疗方案，研究人员旨在研究以下知识缺口：

• 病理生理学。 PLN R14del 心肌病的临床表型具有致心律失常性和扩张型心肌病（ACM 和 DCM）的特征。 研究人员使用患者和对照组血浆、心肌和骨骼肌的“组学”方法，旨在揭示受突变体 PLN 影响的不同通路，这是 PLN R14del 心肌病所特有的。 这将与心脏和骨骼肌活检中的临床数据和突变体 PLN 表达水平有关。 使用这种广泛的分析，研究人员旨在确定疾病机制并为未来的风险分层和疾病进展监测提供背景。
• 渗透率。 具有杂合 PLN R14del 突变的受试者表现出多种多样的表型。 在同一个家庭中，患者可能在 20 多岁时出现过度心力衰竭，或者至少在 70 多岁之前完全没有症状。 到目前为止，还没有发现任何修饰符。 研究人员将研究来自严重受影响患者的诱导多能干细胞与未受影响但携带突变的家庭成员的心肌细胞。
• 治疗反应。 研究人员已经确定了潜在的治疗方法，并证实了它们在 PLN 心肌病体内模型中的疗效。 为了确定它们在人体环境中的疗效，研究人员将从不同程度受影响的患者的诱导多能干细胞中收集心肌细胞，生成 3D 心脏组织，并对这些组织进行治疗。

方法：

为上述目的，调查人员将收集并分析以下数据/资料：

• 90 名 PLN R14del 携带者的血清和血浆：30 名未受影响、30 名早期受影响和 30 名末期。
• 20 名 PLN R14del 携带者的皮肤活检：10 名未受影响，10 名处于末期。
• 30 名患者的心肌活检（在左心室辅助装置 [LVAD]/心脏移植 [HTx] 手术期间获得）：10 名 R14del、10 名致心律失常性心肌病、10 名扩张型心肌病。
• 10 名患者的骨骼肌活检：5 名 R14del，5 名非 R14del 家族成员