Identificación de vías y modificadores específicos de la enfermedad en la miocardiopatía con fosfolambano R14del (DECIPHER-PLN)

Fondo

Una mutación específica en fosfolamban (la mutación PLN R14del), tiene su origen en las partes del norte de los Países Bajos (Figura) y causa una miocardiopatía dilatada y/o arritmogénica letal severa. Una gran proporción de la población de Groningen (1:1000) porta esta mutación. Hasta el momento, no existe un tratamiento específico disponible para pacientes con miocardiopatía PLN. Los pacientes son tratados como cualquier otro tipo de pacientes con insuficiencia cardíaca, aunque la miocardiopatía PLN tiene una etiología diferente de la insuficiencia cardíaca "habitual". Por lo tanto, el tratamiento es insuficiente; las arritmias ventriculares malignas y la insuficiencia cardíaca terminal a una edad temprana son muy frecuentes. Para desarrollar opciones de tratamiento, los investigadores pretenden estudiar las siguientes lagunas de conocimiento:

• Fisiopatología. El fenotipo clínico de la miocardiopatía PLN R14del tiene características tanto de la miocardiopatía arritmogénica como de la dilatada (MCA y MCD). Usando un enfoque "ómico" de plasma, músculo cardíaco y esquelético de pacientes y controles, los investigadores tienen como objetivo revelar distintas vías afectadas por el mutante PLN, exclusivo de la miocardiopatía PLN R14del. Esto estará relacionado con los datos clínicos y los niveles de expresión de PLN mutantes en biopsias de músculo esquelético y cardíaco. Usando este extenso perfil, los investigadores tienen como objetivo identificar los mecanismos de la enfermedad y proporcionar el contexto para la futura estratificación del riesgo y el control de la progresión de la enfermedad.
• penetracion Los sujetos con una mutación heterocigota PLN R14del muestran una amplia variedad de fenotipos. Dentro de la misma familia, los pacientes pueden presentar insuficiencia cardíaca excesiva a los 20 años o completamente asintomáticos hasta al menos los 70 años. Hasta el momento, no se han identificado modificadores. Los investigadores estudiarán los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas de pacientes gravemente afectados frente a familiares no afectados pero portadores de la mutación.
• Respuesta al tratamiento. Los investigadores identificaron tratamientos potenciales y confirmaron su eficacia en modelos in vivo de miocardiopatía PLN. Para establecer su eficacia en un entorno humano, los investigadores generarán tejidos cardíacos tridimensionales de cardiomiocitos recolectados a partir de células madre pluripotentes inducidas de pacientes afectados en diversos grados y someterán estos tejidos al tratamiento.

Métodos:

Para los fines anteriores, los investigadores recopilarán y analizarán los siguientes datos/materiales:

• Suero y plasma de 90 PLN Portadores de R14del: 30 no afectados, 30 afectados de forma temprana y 30 en fase terminal.
• Biopsia de piel de 20 portadores PLN R14del: 10 no afectados, 10 en etapa terminal.
• Biopsia de músculo cardíaco (obtenida durante la cirugía de dispositivo de asistencia ventricular izquierda [LVAD]/trasplante de corazón [HTx]) de 30 pacientes: 10 R14del, 10 miocardiopatía arritmogénica, 10 miocardiopatía dilatante.
• Biopsia de músculo esquelético de 10 pacientes: 5 R14del, 5 familiares no R14del