Identificatie van ziektespecifieke routes en modifiers in fosfolamban R14del-cardiomyopathie (DECIPHER-PLN)

Achtergrond

Een specifieke mutatie in fosfolamban (de PLN R14del-mutatie), vindt zijn oorsprong in Noord-Nederland (Figuur) en veroorzaakt een ernstige dodelijke gedilateerde en/of aritmogene cardiomyopathie. Een groot deel van de bevolking van Groningen (1:1000) draagt ​​deze mutatie. Tot nu toe is er geen specifieke behandeling beschikbaar voor patiënten met PLN-cardiomyopathie. Patiënten worden behandeld zoals elk ander type hartfalenpatiënten, hoewel PLN-cardiomyopathie een andere etiologie heeft dan "gewoon" hartfalen. Behandeling is daarom onvoldoende; Kwaadaardige ventriculaire aritmieën en eindstadium hartfalen op jonge leeftijd komen veel voor. Om behandelingsopties te ontwikkelen, willen de onderzoekers de volgende kennislacunes bestuderen:

• Pathofysiologie. Het klinische fenotype van PLN R14del-cardiomyopathie vertoont kenmerken van zowel aritmogene als gedilateerde cardiomyopathie (ACM en DCM). Met behulp van een "omics"-benadering van plasma, hart- en skeletspier van patiënten en controles, proberen de onderzoekers verschillende routes te onthullen die worden beïnvloed door de mutant PLN, uniek voor de PLN R14del-cardiomyopathie. Dit zal worden gerelateerd aan klinische gegevens en mutante PLN-expressieniveaus in zowel hart- als skeletspierbiopten. Met behulp van deze uitgebreide profilering willen de onderzoekers ziektemechanismen identificeren en de context bieden voor toekomstige risicostratificatie en monitoring van ziekteprogressie.
• penetratie. Proefpersonen met een heterozygote PLN R14del-mutatie vertonen een grote variatie in fenotype. Binnen dezelfde familie kunnen patiënten zich presenteren met overmatig hartfalen in hun 20's of volledig asymptomatisch tot ten minste hun 70's. Tot nu toe zijn er geen modifiers geïdentificeerd. De onderzoekers zullen cardiomyocyten bestuderen die zijn afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen van patiënten die ernstig zijn aangetast versus familieleden die niet zijn aangetast maar de mutatie dragen.
• Reactie op behandeling. De onderzoekers hebben mogelijke behandelingen geïdentificeerd en hun werkzaamheid bevestigd in in vivo modellen van PLN-cardiomyopathie. Om hun werkzaamheid in een menselijke omgeving vast te stellen, zullen de onderzoekers 3D-hartweefsels genereren van cardiomyocyten die zijn verzameld uit geïnduceerde pluripotente stamcellen van patiënten die in verschillende mate zijn aangetast en deze weefsels aan de behandeling onderwerpen.

methoden:

Voor de bovengenoemde doeleinden zullen de onderzoekers de volgende gegevens/materialen verzamelen en analyseren:

• Serum en plasma van 90 PLN R14del-dragers: 30 onaangetast, 30 vroeg aangetast en 30 eindstadium.
• Huidbiopsie van 20 PLN R14del-dragers: 10 onaangetast, 10 eindstadium.
• Hartspierbiopsie (verkregen tijdens linkerventrikelhulpmiddel [LVAD]/harttransplantatie [HTx]-operatie) van 30 patiënten: 10 R14del, 10 aritmogene cardiomyopathie, 10 verwijde cardiomyopathie.
• Skeletspierbiopsie van 10 patiënten: 5 R14del, 5 niet-R14del familieleden