Identificazione di percorsi e modificatori specifici della malattia nella cardiomiopatia da fosfolambano R14del (DECIPHER-PLN)

Sfondo

Una mutazione specifica nel fosfolambano (la mutazione PLN R14del), ha la sua origine nelle parti settentrionali dei Paesi Bassi (figura) e causa una grave cardiomiopatia dilatativa e/o aritmogena letale. Gran parte della popolazione di Groningen (1:1000) è portatrice di questa mutazione. Fino ad ora, non esiste un trattamento specifico disponibile per i pazienti con cardiomiopatia PLN. I pazienti sono trattati come qualsiasi altro tipo di pazienti con insufficienza cardiaca, sebbene la cardiomiopatia PLN abbia un'eziologia diversa dall'insufficienza cardiaca "normale". Il trattamento è quindi insufficiente; le aritmie ventricolari maligne e l'insufficienza cardiaca allo stadio terminale in giovane età sono molto diffuse. Per sviluppare opzioni di trattamento, i ricercatori mirano a studiare le seguenti lacune di conoscenza:

• Fisiopatologia. Il fenotipo clinico della cardiomiopatia PLN R14del presenta le caratteristiche sia della cardiomiopatia aritmogena che di quella dilatativa (ACM e DCM). Utilizzando un approccio "omico" del plasma, del muscolo cardiaco e scheletrico di pazienti e controlli, i ricercatori mirano a rivelare percorsi distinti influenzati dal PLN mutante, unico per la cardiomiopatia PLN R14del. Ciò sarà correlato ai dati clinici e ai livelli di espressione di PLN mutante nelle biopsie muscolari sia cardiache che scheletriche. Utilizzando questa ampia profilazione, i ricercatori mirano a identificare i meccanismi della malattia e fornire il contesto per la futura stratificazione del rischio e il monitoraggio della progressione della malattia.
• Penetranza. I soggetti con una mutazione eterozigote PLN R14del mostrano un'ampia varietà di fenotipo. All'interno della stessa famiglia, i pazienti possono presentare insufficienza cardiaca eccessiva nei loro 20 anni o essere completamente asintomatici almeno fino ai 70 anni. Finora non sono stati identificati modificatori. I ricercatori studieranno i cardiomiociti derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte da pazienti che sono gravemente colpiti rispetto ai membri della famiglia che non sono affetti ma portano la mutazione.
• Risposta al trattamento. I ricercatori hanno identificato potenziali trattamenti e confermato la loro efficacia in modelli in vivo di cardiomiopatia PLN. Per stabilire la loro efficacia in un ambiente umano, i ricercatori genereranno tessuti cardiaci 3D di cardiomiociti raccolti da cellule staminali pluripotenti indotte di pazienti affetti in vari gradi e sottoporranno questi tessuti al trattamento.

Metodi:

Per le finalità di cui sopra, gli investigatori raccoglieranno e analizzeranno i seguenti dati/materiali:

• Siero e plasma di 90 PLN portatori di R14del: 30 non affetti, 30 affetti precocemente e 30 allo stadio terminale.
• Biopsia cutanea di 20 portatori PLN R14del: 10 non affetti, 10 allo stadio terminale.
• Biopsia del muscolo cardiaco (ottenuta durante la chirurgia del dispositivo di assistenza ventricolare sinistra [LVAD]/trapianto di cuore [HTx]) di 30 pazienti: 10 R14del, 10 cardiomiopatia aritmogena, 10 cardiomiopatia dilatativa.
• Biopsia del muscolo scheletrico di 10 pazienti: 5 membri della famiglia R14del, 5 non R14del