Идентификация специфических путей и модификаторов заболевания при кардиомиопатии фосфоламбана R14del (DECIPHER-PLN)

Фон

Специфическая мутация фосфоламбана (мутация PLN R14del) происходит из северных районов Нидерландов (рисунок) и вызывает тяжелую летальную дилатационную и/или аритмогенную кардиомиопатию. Большая часть населения Гронингена (1:1000) несет эту мутацию. До сих пор не существует специфического лечения пациентов с кардиомиопатией PLN. Пациентов лечат так же, как и пациентов с любым другим типом сердечной недостаточности, хотя кардиомиопатия PLN имеет другую этиологию, чем «обычная» сердечная недостаточность. Таким образом, лечения недостаточно; очень распространены злокачественные желудочковые аритмии и терминальная стадия сердечной недостаточности в молодом возрасте. Чтобы разработать варианты лечения, исследователи стремятся изучить следующие пробелы в знаниях:

• Патофизиология. Клинический фенотип кардиомиопатии PLN R14del имеет характеристики как аритмогенной, так и дилатационной кардиомиопатии (ACM и DCM). Используя «омический» подход к плазме, сердечным и скелетным мышцам пациентов и контрольной группы, исследователи стремятся выявить различные пути, на которые влияет мутантный PLN, уникальный для кардиомиопатии PLN R14del. Это будет связано с клиническими данными и уровнями экспрессии мутантных PLN в биоптатах сердечной и скелетной мышц. Используя это обширное профилирование, исследователи стремятся определить механизмы заболевания и предоставить контекст для будущей стратификации риска и мониторинга прогрессирования заболевания.
• Пенетрантность. Субъекты с гетерозиготной мутацией PLN R14del демонстрируют большое разнообразие фенотипов. В одной и той же семье пациенты могут иметь сердечную недостаточность либо в возрасте 20 лет, либо полностью бессимптомно, по крайней мере, до 70 лет. Пока никаких модификаторов не выявлено. Исследователи будут изучать кардиомиоциты, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с тяжелым поражением, по сравнению с членами семьи, которые не поражены, но являются носителями мутации.
• Ответ на лечение. Исследователи определили потенциальные методы лечения и подтвердили их эффективность на моделях кардиомиопатии PLN in vivo. Чтобы установить их эффективность в условиях человека, исследователи создадут 3D сердечные ткани кардиомиоцитов, собранных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов, пораженных в той или иной степени, и подвергнут эти ткани лечению.

Методы:

Для вышеуказанных целей следователи будут собирать и анализировать следующие данные/материалы:

• Сыворотка и плазма 90 злотых носителей R14del: 30 здоровых, 30 ранних пораженных и 30 терминальных стадий.
• Биопсия кожи 20 носителей PLN R14del: 10 здоровых, 10 в терминальной стадии.
• Биопсия сердечной мышцы (полученная во время операции на вспомогательном устройстве левого желудочка [LVAD]/пересадке сердца [HTx]) 30 пациентов: 10 R14del, 10 аритмогенная кардиомиопатия, 10 дилатационная кардиомиопатия.
• Биопсия скелетных мышц 10 пациентов: 5 R14del, 5 не R14del членов семьи