Identifikace cest a modifikátorů specifických pro onemocnění u fosfolambanové R14del kardiomyopatie (DECIPHER-PLN)

Pozadí

Specifická mutace ve fosfolambanu (mutace PLN R14del) má svůj původ v severních částech Nizozemska (obrázek) a způsobuje těžkou letální dilatační a/nebo arytmogenní kardiomyopatii. Velká část populace Groningenu (1:1000) nese tuto mutaci. Pro pacienty s PLN kardiomyopatií dosud není k dispozici žádná specifická léčba. Pacienti jsou léčeni jako každý jiný typ pacientů se srdečním selháním, ačkoli kardiomyopatie PLN má odlišnou etiologii než „obvyklé“ srdeční selhání. Léčba je proto nedostatečná; velmi rozšířené jsou maligní ventrikulární arytmie a terminální srdeční selhání v mladém věku. Při vývoji možností léčby se výzkumníci zaměřují na studium následujících mezer ve znalostech:

• Patofyziologie. Klinický fenotyp kardiomyopatie PLN R14del nese charakteristiky jak arytmogenní, tak dilatační kardiomyopatie (ACM a DCM). Pomocí „omického“ přístupu plazmy, srdečního a kosterního svalstva pacientů a kontrol se výzkumníci zaměřují na odhalení odlišných drah ovlivněných mutantním PLN, jedinečným pro kardiomyopatii PLN R14del. To bude souviset s klinickými údaji a hladinami exprese mutantního PLN v biopsiích srdečního i kosterního svalstva. Pomocí tohoto rozsáhlého profilování se výzkumníci snaží identifikovat mechanismy onemocnění a poskytnout kontext pro budoucí stratifikaci rizika a sledování progrese onemocnění.
• Průnik. Subjekty s heterozygotní mutací PLN R14del vykazují širokou rozmanitost ve fenotypu. Ve stejné rodině se mohou pacienti vyskytovat buď s nadměrným srdečním selháním ve svých 20 letech, nebo zcela asymptomaticky až do svých 70 let. Dosud nebyly zjištěny žádné modifikátory. Výzkumníci budou studovat kardiomyocyty odvozené z indukovaných pluripotentních kmenových buněk pacientů, kteří jsou vážně postiženi, oproti rodinným příslušníkům, kteří nejsou postiženi, ale jsou nositeli mutace.
• Odpověď na léčbu. Výzkumníci identifikovali potenciální léčby a potvrdili jejich účinnost v in vivo modelech PLN kardiomyopatie. Aby se stanovila jejich účinnost v lidském prostředí, výzkumníci vygenerují 3D srdeční tkáně z kardiomyocytů shromážděných z indukovaných pluripotentních kmenových buněk pacientů postižených v různé míře a podrobí tyto tkáně léčbě.

Metody:

Pro výše uvedené účely budou vyšetřovatelé shromažďovat a analyzovat následující údaje/materiály:

• Sérum a plazma 90 PLN přenašečů R14del: 30 nepostižených, 30 časně postižených a 30 v konečném stádiu.
• Kožní biopsie 20 PLN nosičů R14del: 10 nepostižených, 10 v konečném stádiu.
• Biopsie srdečního svalu (získaná během operace levého ventrikulárního podpůrného zařízení [LVAD]/operace transplantace srdce [HTx]) 30 pacientů: 10 R14del, 10 arytmogenní kardiomyopatie, 10 dilatační kardiomyopatie.
• Biopsie kosterního svalu u 10 pacientů: 5 R14del, 5 non R14del rodinných příslušníků