Identification des voies et des modificateurs spécifiques à la maladie dans la cardiomyopathie au phospholamban R14del (DECIPHER-PLN)

Arrière-plan

Une mutation spécifique du phospholamban (la mutation PLN R14del), a son origine dans le nord des Pays-Bas (Figure) et provoque une cardiomyopathie dilatée et/ou arythmogène grave létale. Une grande partie de la population de Groningen (1:1000) porte cette mutation. Jusqu'à présent, il n'existe aucun traitement spécifique disponible pour les patients atteints de cardiomyopathie PLN. Les patients sont traités comme n'importe quel autre type d'insuffisance cardiaque, bien que la cardiomyopathie PLN ait une étiologie différente de l'insuffisance cardiaque "habituelle". Le traitement est donc insuffisant ; les arythmies ventriculaires malignes et l'insuffisance cardiaque terminale à un jeune âge sont très répandues. Pour développer des options de traitement, les chercheurs visent à étudier les lacunes de connaissances suivantes :

• Physiopathologie. Le phénotype clinique de la cardiomyopathie PLN R14del présente des caractéristiques à la fois de cardiomyopathie arythmogène et dilatée (ACM et DCM). En utilisant une approche "omique" du plasma, du muscle cardiaque et squelettique des patients et des témoins, les chercheurs visent à révéler des voies distinctes affectées par le PLN mutant, uniques à la cardiomyopathie PLN R14del. Cela sera lié aux données cliniques et aux niveaux d'expression des PLN mutants dans les biopsies des muscles cardiaques et squelettiques. À l'aide de ce profilage approfondi, les chercheurs visent à identifier les mécanismes de la maladie et à fournir le contexte de la future stratification des risques et de la surveillance de la progression de la maladie.
• Pénétrance. Les sujets porteurs d'une mutation hétérozygote PLN R14del présentent une grande variété de phénotypes. Au sein d'une même famille, les patients peuvent présenter soit une surinsuffisance cardiaque dans la vingtaine, soit être complètement asymptomatiques jusqu'à au moins 70 ans. Jusqu'à présent, aucun modificateur n'a été identifié. Les chercheurs étudieront des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites de patients gravement atteints par rapport à des membres de la famille non affectés mais porteurs de la mutation.
• Réponse au traitement. Les chercheurs ont identifié des traitements potentiels et confirmé leur efficacité dans des modèles in vivo de cardiomyopathie PLN. Pour établir leur efficacité dans un environnement humain, les chercheurs généreront des tissus cardiaques 3D de cardiomyocytes recueillis à partir de cellules souches pluripotentes induites de patients atteints à des degrés divers et soumettront ces tissus au traitement.

Méthodes :

Aux fins susmentionnées, les enquêteurs recueilleront et analyseront les données/matériels suivants :

• Sérum et plasma de 90 porteurs de PLN R14del : 30 non affectés, 30 précocement affectés et 30 en phase terminale.
• Biopsie cutanée de 20 porteurs de PLN R14del : 10 non atteints, 10 en phase terminale.
• Biopsie du muscle cardiaque (obtenue au cours d'une chirurgie de dispositif d'assistance ventriculaire gauche [LVAD]/transplantation cardiaque [HTx]) de 30 patients : 10 R14del, 10 cardiomyopathies arythmogènes, 10 cardiomyopathies dilatantes.
• Biopsie musculaire squelettique de 10 patients : 5 membres de la famille R14del, 5 non R14del