固形腫瘍における KN046 と組み合わせた GT90001 の第 Ib/II 相試験

包含基準:

全般的

1. -18歳以上、または臨床試験に参加するための最低法定年齢以上。
2. -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できること。
3. -治験責任医師によって評価された、プロトコルの要件を順守する能力。

4. 疾患固有の包含基準 すべての被験者は、組織学的または細胞学的文書が確認された、切除不能な局所進行性または転移性腫瘍を持っている必要があります。

   • フェーズ Ib: 標準治療にもかかわらず進行した、進行した HCC、GC または GEJ 腺癌、尿路上皮移行上皮癌および食道癌の被験者、標準治療に耐えられない、または標準治療が存在しない被験者;
   • フェーズ II: 特定の種類の腫瘍を有する被験者:

コホート番号 適応症 包含基準

1. HCC、2L 切除不能な組織学的に確認された原発性肝細胞癌。 放射線診断を受けた被験者も研究に登録することができます。

   ソラフェニブ、レンバチニブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、および現地の臨床診療ごとの他の一次標準治療を含む、一次治療中または治療後のX線または臨床的疾患進行の記録。

   患者はChild-Pughスコアが5または6ポイントで、脳症および/または臨床的に明らかな腹水はありません。 (注: Child-Pugh スコアは、治験薬の初回投与から 7 日以内に評価する必要があります)

2. GC または GEJ 腺癌、3L 切除不能な局所進行性または転移性 GC または GEJ 癌であり、組織学的に確認された腺癌がある。

   PD-L1発現（CPS）が1％以上の少なくとも50％の被験者がこのコホートに登録されます。

   -標準的な第一選択のプラチナおよびフルオロピリミジンベースの2つまたは3つの細胞傷害性薬物化学療法および第二選択のNCCN推奨治療レジメン療法またはその他の第一選択および第二選択の標準治療中またはその後の文書​​化された客観的X線または臨床的疾患の進行を経験した。 （注：病気の進行前に有害事象が原因で中止された被験者は、病気の進行が文書で確認されない限り、治療の失敗とは見なされません。） アジュバントまたはネオアジュバント療法の最後の投与中または6か月以内の疾患の進行は、一次治療の失敗と見なされます。

3. UC、2L 組織学的または細胞学的に確認された腎盂、尿管、膀胱、または尿道の尿路上皮癌であり、主に移行細胞の特徴を示した 少なくとも一次治療の後に進行または再発が記録されている プラチナベースの化学療法または治療後 12 か月以内の再発限局性筋層浸潤性疾患に対するプラチナベースのアジュバント療法または術前アジュバント療法の受領。

注: 膀胱温存を目的とした切除不能な筋層浸潤性膀胱癌に対する初回化学放射線療法は、研究の適格性を判断する目的での全身療法の前段階とはみなされません。

4 ESCC 2L 組織学的に確認された、切除不能な食道の扁平上皮癌。

原発腫瘍は食道に発生する必要があります。 GEジャンクションを伴う腫瘍は、EGJより1～5cm上のシーベルト1型基準を満たす必要があります。 このプロトコルの目的のために、これは次のように解釈されます: 腫瘍の 50% 以上が GE ジャンクションの上にある必要があります。

患者は、切除不能疾患に対して少なくとも 1 つの以前の治療を受けている必要があります。 ネオアジュバント療法またはアジュバント療法の完了から 6 か月以内に再発した患者は、切除不能疾患に対する 1 つの前治療を受けたと見なすことができます。

5.患者は、RECIST 1.1に従ってCTまたはMRIによって少なくとも1つの測定可能な病変を持っている必要があります。 以前に照射された領域に位置する腫瘍病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。 局所治療病変は標的病変として選択できません。

6. 0 または 1 の ECOG パフォーマンスステータススコア。 7. 平均余命は 12 週間以上。 8. スクリーニング時に、フェーズ II パートの患者は、バイオマーカー検査のために、利用可能な場合はアーカイブ腫瘍組織を提供することに同意する必要があります。 アーカイブ組織が利用できない場合、研究者が医学的に安全と判断した新鮮な生検を受けることは任意です。

1. アーカイブ腫瘍組織は、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロック (初回投与前 12 か月以内に採取することが望ましい) または少なくとも 5 枚の新鮮な切片の無染色スライドにすることができます。 未染色のスライドよりも組織ブロックを使用することをお勧めします。
2. 許容される組織サンプルには、コアニードル穿刺、切除または切開生検、または外科的サンプルが含まれます。 (注: 穿刺吸引細胞診 (FNAC) サンプルは使用できません。 骨転移からの腫瘍組織は、PD-L1 発現の決定には評価できないため、許容されません。) 9.ベースラインの重症度またはNCI-CTCAEバージョン5グレード1以下に解決された以前の抗がん療法または外科的処置の毒性効果（脱毛症または研究者の裁量で患者の安全リスクとは見なされないその他の毒性を除く）。

臨床検査室の選択基準

10.被験者は、次の検査値で示される適切な臓器機能を持っている必要があります[輸血、エリスロポエチン（EPO）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、または治験薬の投与前の14日以内に他の関連する医療サポートを受けていない。製品]：

絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5×109/L 血小板 ≥ 100 ×109/L (HCC 患者では ≥ 60 ×109/L) ヘモグロビン ≥ 9 g/dL または ≥ 5.6 mmol/L 血清クレアチニン ≤ 1.5 × の上限正常 (ULN);かつ計算されたクレアチニンクリアランス (CrCL) > 50 mL/min (Cockcroft-Gault 式) 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN または HCC の場合は ≤ 2.5 × ULN または既知のギルバート病の場合は ≤ 2 × ULN AST (SGOT) および ALT (SGPT) ) ≤ 2.5 × ULN または ≤ 5 × ULN HCC 患者または肝転移患者 血清アルブミン ≥ 28 g/L (14 日以内にアルブミン輸血なし) 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤ 1.5 × ULN 活性化-部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN

11.B型肝炎ウイルス（HBV）感染の被験者は、スクリーニング時にHBV DNAが2000 IU / mL未満でなければなりません。

-陽性のHBsAgおよび/または陽性のHBV DNAを有する被験者 治験薬の初回投与の少なくとも2週間前に抗HBV治療を必要とし、継続して受けることをいとわない 抗ウイルス治療。

12.出産の可能性のある女性（WOCBP）は、妊娠検査結果が陰性でなければなりません。 女性または男性のいずれかの患者は、文書化された外科的滅菌または閉経後の女性を除き、インフォームドコンセントに署名してから、最後の治験薬投与後180日間、適切な避妊手段を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

対象疾患の例外 1. 第 II 相拡大試験では、特定の種類の腫瘍を有する患者も以下の基準によって除外する必要があります。 コホート番号 適応症 除外基準

1. HCC、2L 線維層板、肉腫様および混合肝細胞/胆管癌の組織学 肝性脳症の病歴 HBV DNA と HCV RNA の両方の陽性によって証明されるように、B 型肝炎と C 型肝炎の両方による活動性の同時感染。
2. GC または GEJ 腺癌、3L 胃腺癌以外の扁平上皮細胞、未分化、混合型またはその他の組織型を有する。
3. UC、2L 局所進行性 UC は治癒を目的とした局所療法の投与に適している
4. ESCC 2L 切除可能または放射線療法で治癒の可能性がある局所進行食道癌を有する (地元の治験責任医師による決定による) 組織学的に確認された、切除不能な腺癌、未分化癌または食道の腺扁平上皮癌。

内視鏡検査で決定された GE ジャンクション Sievert Type 2 および Sievert Type 3、または GE ジャンクションより下の腫瘍の 50% を超える腫瘍。

病歴と併発疾患

2. 皮膚基底細胞がんまたは扁平上皮がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながんを除き、過去 3 年間に活動性のあった悪性腫瘍。

1. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 -以前に治療された脳転移のある患者は、安定していれば参加できます（治験薬の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない-転移、および研究治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していない。
2. -以前（1年以内）または現在の臨床的に重要な腹水 身体検査によって測定され、制御のために積極的な腹腔穿刺が必要です。
3. -活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患のある患者。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症、または全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、脱毛症など）の患者は、登録が許可されています。 不確実な場合は、インフォームドコンセントに署名する前にスポンサーと話し合うことをお勧めします。
4. -サイクル1の1日目の前6か月以内の心疾患（すなわち、不安定狭心症、うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会[NYHA]によってクラスII、III、またはIVとして定義）の重大な病歴、心筋梗塞前年、または投薬を必要とする現在の心室性不整脈、または左心室駆出率 (LVEF) が 50% 未満である。
5. -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 研究治療開始前の6か月以内。
6. -研究治療開始前の28日以内の出血または出血イベント≥CTCAEグレード3。
7. -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴があります。
8. -活動性結核または結核の病歴のある患者。
9. -治験責任医師の意見では、研究への参加、治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または患者が治験薬を受け取る能力を損なう可能性がある、深刻なまたは制御されていない医学的障害または活動性感染症。
10. -研究治療の開始前2週間以内に全身療法を必要とする活動性感染症のある患者。
11. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の陽性検査の既知の病歴または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）。
12. -スクリーニング時にC型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性である被験者は、HCV RNA検査によるさらなる明確な検査により、C型肝炎の抗ウイルス療法を必要とする活動性感染（検出下限を超えるHCV RNA）の存在を最終的に除外できるまで、登録してはなりません。 .

13. -免疫抑制治療の使用を必要とする臓器移植の歴史。

    以前の治療

    3. 化学療法、免疫療法、生物学的療法（癌の進行を制御する腫瘍ワクチン、サイトカイン、または成長因子）を含む、研究治療開始の21日前に全身抗腫瘍治療を受けた患者。

    4. 治験薬開始前4週間以内に放射線治療を受けた患者。 -症状の管理のための緩和放射線療法は許容されます（治験薬投与の少なくとも2週間前に完了した場合）。同じ病変に対する追加の放射線療法は計画されていません。

    5.研究治療の開始前28日以内の主要な外科的処置、開放生検、または重大な外傷、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。

    6. 軽度の手術を受けたことがある (例: 単純切除、抜歯) 試験治療の初回投与の 7 日前までは許可されます。 7. 治験開始前14日以内にNMPA承認の抗腫瘍漢方薬または漢方薬による治療を受けた患者。

    8. 肝臓への局所領域療法（経ヘテテル化学塞栓術（TACE）、経ヘテテル塞栓術（TAE）、肝動脈注入（HAI）、放射線、放射線塞栓術またはアブレーション）を受けた 試験治療の開始から4週間以内。 -最初の投与前の90日または5半減期（どちらか長い方）以内にY90選択的内部放射線療法（SIRT）を受けた。

    9. コルチコステロイド（> 10 mg/日プレドニゾン当量）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の患者 治験薬投与から 14 日以内。 吸入または局所ステロイド、および副腎置換用量 ≤ 10 mg/日プレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。 予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫疾患（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期投与は許可されています。

    10.以前の免疫療法（例えば、抗PD-1 / PD-L1治療）に関連する生命を脅かす毒性の病歴のある被験者 標準的な対策（例えば、副腎クリーゼ後のホルモン補充）で再発する可能性が低いものを除く; 11. フェーズ II の患者のみ (コホート 1、HCC を除く): 抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4、抗 CD137、抗 TIM-3 による前治療、抗LAG-3抗体、またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする他​​の抗体または薬物。

    12.試験治療の開始前28日以内の生ワクチンまたは弱毒化ワクチンの投与。

    アレルギーと薬の副作用 13. -アレルギーまたは過敏症の病歴、または薬物成分を研究するための禁忌。

    その他の除外基準

    14.アルコール依存症または薬物乱用の既知の病歴を持つ患者。 15. 妊娠中または授乳中の女性患者。 16. 精神疾患の既往歴のある患者、または無能力または能力が限られている患者。

    17. -研究者の意見では、患者をこの研究に参加するのに不適切にするその他の状態。

    18.他の臨床試験で期待されている患者、または試験治療の計画された最初の投与が、以前の臨床試験での治療の最後の投与から4週間未満である患者。