Badanie fazy Ib/II GT90001 w połączeniu z KN046 w guzach litych

Kryteria przyjęcia:

Ogólny

1. Wiek ≥18 lat lub ≥ minimalny wiek uprawniający do udziału w badaniu klinicznym.
2. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
3. Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu, zgodnie z oceną badacza.

4. Kryteria włączenia specyficzne dla choroby Wszyscy pacjenci muszą mieć nieoperacyjne miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy, które mają potwierdzoną dokumentację histologiczną lub cytologiczną.

   • Faza Ib: pacjenci z zaawansowanym gruczolakorakiem HCC, GC lub GEJ, rakiem urotelialnym komórek przejściowych i rakiem przełyku, u których nastąpiła progresja pomimo standardowych terapii, nie tolerują standardowej terapii lub dla których nie istnieje standardowa terapia;
   • Faza II: pacjenci z nowotworami określonych typów:

Nr kohorty Wskazanie Kryteria włączenia

1. HCC, 2 l Nieoperacyjny potwierdzony histologicznie pierwotny rak wątrobowokomórkowy. Do badania mogą zostać włączeni również pacjenci z rozpoznaniem radiologicznym.

   Udokumentowana radiologicznie lub klinicznie progresja choroby w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu, w tym sorafenibem, lenwatynibem i atezolizumabem plus bewacizumabem oraz innym standardowym leczeniem pierwszego rzutu zgodnie z lokalną praktyką kliniczną.

   Pacjent ma 5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha i nie ma encefalopatii i/lub widocznego klinicznie wodobrzusza. (Uwaga: wynik Child-Pugh należy ocenić w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku)

2. Gruczolakorak GC lub GEJ, 3L Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak GC lub GEJ i potwierdzony histologicznie gruczolakorak.

   Co najmniej 50% pacjentów z ekspresją PD-L1 (CPS) na poziomie ≥ 1% zostanie włączonych do tej kohorty.

   Doświadczył udokumentowanej obiektywnej radiologicznej lub klinicznej progresji choroby w trakcie lub po standardowej pierwszej linii chemioterapii opartej na platynie i fluoropirymidynie z dwoma lub trzema lekami cytotoksycznymi i drugiej linii schematu leczenia zalecanego przez NCCN lub innej standardowej opiece pierwszego i drugiego rzutu zgodnie z lokalną praktyką kliniczną. (Uwaga: pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu AE przed progresją choroby, nie uważa się za niepowodzenie leczenia, chyba że w dokumentacji potwierdzono progresję choroby). Progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia uzupełniającego lub neoadiuwantowego będzie traktowana jako niepowodzenie pierwszego rzutu.

3. UC, 2L Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak urotelialny miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej, który wykazywał głównie cechy komórek przejściowych Udokumentowana progresja lub nawrót po co najmniej pierwszej linii chemioterapii opartej na związkach platyny lub nawrót w ciągu 12 miesięcy po otrzymywanie terapii adjuwantowej lub neoadiuwantowej na bazie platyny w przypadku miejscowej choroby inwazyjnej mięśni.

Uwaga: Pierwotna chemioradioterapia nieresekcyjnego raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie, mająca na celu zachowanie pęcherza, nie będzie uważana za wcześniejszą linię leczenia systemowego w celu określenia kwalifikacji do udziału w badaniu.

4 ESCC 2L Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny rak płaskonabłonkowy przełyku.

Guz pierwotny musi pochodzić z przełyku. Guzy obejmujące połączenie GE muszą spełniać kryteria Sieverta typu 1, 1-5 cm powyżej EGJ. Na potrzeby niniejszego protokołu będzie to interpretowane jako: ponad 50% guza musi znajdować się powyżej połączenia GE.

Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą terapię choroby nieoperacyjnej. Pacjentów z nawrotem w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego można uznać za pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedno leczenie choroby nieoperacyjnej.

5. Pacjent musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę za pomocą CT lub MRI zgodnie z RECIST 1.1. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach. Zmiany miejscowo-regionalnej nie można wybrać jako zmiany docelowej.

6. Stan sprawności ECOG 0 lub 1. 7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni. 8. Podczas badania przesiewowego pacjenci w części fazy II muszą wyrazić zgodę na dostarczenie archiwalnej tkanki guza, jeśli jest dostępna, do badania biomarkerów. Gdy archiwalna tkanka nie jest dostępna, pacjent może poddać się świeżej biopsji, która zostanie uznana przez badacza za medycznie bezpieczną.

1. Archiwalną tkanką guza może być utrwalony w formalinie blok tkanki zatopiony w parafinie (FFPE) (najlepiej pobrany w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki) lub co najmniej 5 świeżo pociętych, niebarwionych preparatów. Bloczek tkankowy jest preferowany w stosunku do niebarwionych szkiełek.
2. Dopuszczalne próbki tkanki obejmują nakłucie igłą rdzeniową, biopsję wyciętą lub naciętą lub próbkę chirurgiczną. (Uwaga: próbka cytologii aspiracyjnej cienkoigłowej (FNAC) jest nie do przyjęcia. Tkanki nowotworowej z przerzutów do kości nie można ocenić pod kątem określenia ekspresji PD-L1, a zatem nie można jej również zaakceptować). 9. Wszelkie skutki toksyczne wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych ustąpiły do ​​poziomu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 wg NCI-CTCAE w wersji 5 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie są uważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta).

Kryteria włączenia laboratorium klinicznego

10. Uczestnik musi mieć odpowiednią funkcję narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne [nie otrzymał transfuzji krwi, erytropoetyny (EPO), czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) ani innego odpowiedniego wsparcia medycznego w ciągu 14 dni przed podaniem badanego produkt]:

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l Płytki krwi ≥ 100 × 109/l (≥ 60 × 109/l u pacjentów z HCC) Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normalna (GGN); ORAZ obliczony klirens kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN LUB ≤2,5 × GGN dla HCC LUB ≤ 2 × GGN w przypadku znanej choroby Gilberta AspAT (SGOT) i ALT (SGPT ) ≤ 2,5 × GGN LUB ≤ 5 × GGN u pacjentów z HCC lub pacjentów z przerzutami do wątroby Albumina w surowicy ≥ 28 g/l (brak transfuzji albumin w ciągu 14 dni) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN Aktywacja Czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) ≤ 1,5 × GGN

11. Osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć DNA HBV < 2000 IU/ml podczas badania przesiewowego.

Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg i/lub dodatnim DNA HBV, którzy wymagają leczenia anty-HBV przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanych leków i chcą kontynuować leczenie przeciwwirusowe.

12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego. Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych od momentu podpisania świadomej zgody i przez 180 dni po podaniu ostatniego badanego produktu, z wyjątkiem pacjentek z udokumentowaną sterylizacją chirurgiczną lub kobiet po menopauzie.

Kryteria wyłączenia:

Wyjątki od chorób docelowych 1. W rozszerzonym badaniu fazy II konieczne jest również wykluczenie pacjentów z określonymi typami nowotworów na podstawie następujących kryteriów: Kohorta # Wskazanie Kryteria wykluczenia

1. HCC, 2L Histologia fibrolamelarna, sarkomatoidalna i mieszana wątrobowokomórkowa/raka dróg żółciowych Każda encefalopatia wątrobowa w wywiadzie Aktywna koinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B i C, o czym świadczy dodatni wynik testu HBV DNA i HCV RNA.
2. Gruczolakorak GC lub GEJ, 3L Ma płaskonabłonkową, niezróżnicowaną, mieszaną lub inną histologię inną niż gruczolakorak żołądka.
3. WZJG, 2L Występuje miejscowo zaawansowany WZJG nadaje się do zastosowania terapii miejscowej z intencją wyleczenia (zgodnie z ustaleniami lokalnych badaczy)
4. ESCC 2L Ma miejscowo zaawansowany rak przełyku, który jest resekcyjny lub potencjalnie uleczalny radioterapią (zgodnie z ustaleniami miejscowego badacza). Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny gruczolakorak, rak niezróżnicowany lub rak gruczolakowaty przełyku.

Nowotwory, które obejmują połączenie GE Sieverta typu 2 i Sieverta typu 3 lub więcej niż 50% guza poniżej połączenia GE, jak określono za pomocą endoskopii.

Historia medyczna i choroby współistniejące

2. Choroba nowotworowa aktywna w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.

1. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed badanym leczeniem.
2. Wszelkie wcześniejsze (w ciągu 1 roku) lub obecne klinicznie istotne wodobrzusze stwierdzone w badaniu fizykalnym, które wymagają aktywnej paracentezy w celu kontroli.
3. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego mogą zostać zapisani. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości zaleca się przedyskutowanie ze sponsorem przed podpisaniem świadomej zgody.
4. Znacząca choroba serca w wywiadzie (tj. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zdefiniowana przez New York Heart Association [NYHA] jako klasa II, III lub IV) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1., zawał mięśnia sercowego w ciągu rok wcześniej lub obecne komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest mniejsza niż 50%.
5. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥ CTCAE stopnia 3 w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
7. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
8. Pacjenci z czynną gruźlicą lub gruźlicą w wywiadzie.
9. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub osłabić zdolność pacjenta do przyjmowania badanego leku.
10. Pacjenci z jakąkolwiek czynną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Znana historia pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
12. Pacjentów, u których podczas badań przesiewowych wykazano obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), nie wolno włączać do badania, dopóki dalsze definitywne testy z użyciem testów HCV RNA nie pozwolą definitywnie wykluczyć obecności aktywnego zakażenia (HCV RNA przekracza dolną granicę wykrywalności) wymagającego leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu C .

13. Historia przeszczepów narządów wymagających zastosowania leczenia immunosupresyjnego.

    Wcześniejsze zabiegi

    3. Pacjenci, którzy otrzymali systemowe leczenie przeciwnowotworowe 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym chemioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokiny lub czynniki wzrostu kontrolujące progresję raka).

    4. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Dopuszczalna jest radioterapia paliatywna w celu opanowania objawów (jeśli została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku) i nie planuje się dodatkowej radioterapii tej samej zmiany.

    5. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.

    6. Miał niewielką operację (tj. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) ≤ 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; 7. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie zaaprobowanym przez NMPA przeciwnowotworowym chińskim lekiem ziołowym lub preparatem chińskim w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    8. Otrzymał leczenie lokoregionalne wątroby (chemoembolizacja przezceterowa (TACE), embolizacja przezszczelinowa (TAE), infuzja do tętnicy wątrobowej (HAI), radioterapia, radioembolizacja lub ablacja) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Otrzymał radioterapię wewnętrzną selektywną Y90 (SIRT) w ciągu 90 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką.

    9. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnerczowe dawki równoważne ≤ 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergii na środek kontrastowy) lub leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).

    10. Pacjenci z historią zagrażającej życiu toksyczności związanej z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. leczeniem anty-PD-1/PD-L1), z wyjątkiem tych, u których nawrót jest mało prawdopodobny po zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. wymiana hormonów po przełomie nadnerczowym) ; 11. Tylko pacjenci w fazie II (z wyjątkiem kohorty 1, HCC): Wcześniejsze leczenie anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4, anty-CD137, anty-TIM-3 , przeciwciało anty-LAG-3 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych.

    12. Podanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    Alergie i niepożądane reakcje na leki 13. Historia alergii lub nadwrażliwości lub jakiekolwiek przeciwwskazania do badania składników leku.

    Inne kryteria wykluczenia

    14. Pacjenci ze znaną historią alkoholizmu lub nadużywania narkotyków. 15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 16. Pacjenci z chorobą psychiczną w wywiadzie, ubezwłasnowolnieni lub o ograniczonej sprawności.

    17. Inne warunki, które w opinii badaczy sprawiłyby, że pacjenci nie mogliby uczestniczyć w tym badaniu.

    18. Pacjenci, którzy spodziewają się w innych badaniach klinicznych lub planowana pierwsza dawka badanego leku przypada na mniej niż 4 tygodnie po ostatniej dawce leczenia w poprzednim badaniu klinicznym.