En fase Ib/II-studie av GT90001 kombinert med KN046 i solide svulster

Inklusjonskriterier:

Generell

1. Alder ≥18 år, eller ≥ lovlig minimumsalder for å delta i en klinisk studie.
2. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
3. Evne til å overholde kravene i protokollen, vurdert av etterforskeren.

4. Sykdomsspesifikke inklusjonskriterier Alle forsøkspersoner må ha uoperable lokalt avanserte eller metastatiske svulster som har histologisk eller cytologisk dokumentasjon bekreftet.

   • Fase Ib: pasienter med avansert HCC, GC eller GEJ adenokarsinom, urotelial overgangscellekarsinom og spiserørskarsinom som har progrediert til tross for standardbehandlinger, er intolerante overfor standardbehandling, eller som ingen standardbehandling eksisterer for;
   • Fase II: personer med svulst av spesifikke typer:

Kohort# Indikasjon Inklusjonskriterier

1. HCC, 2L Ikke-opererbart histologisk bekreftet primært hepatocellulært karsinom. Personer med radiologisk diagnose kan også bli registrert i studien.

   Dokumentert radiografisk eller klinisk sykdomsprogresjon under eller etter 1. linjebehandling, inkludert Sorafenib, Lenvatinib og Atezolizumab pluss Bevacizumab og annen 1. linje standardbehandling i henhold til lokal klinisk praksis.

   Pasienten har en Child-Pugh-score på 5 eller 6 poeng og ingen encefalopati og/eller klinisk tilsynelatende ascites. (Merk: Child-Pugh-score bør evalueres innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet)

2. GC- eller GEJ-adenokarsinom, 3L ikke-opererbart lokalt avansert eller metastatisk GC- eller GEJ-karsinom og har histologisk bekreftet adenokarsinom.

   Minst 50 % av personer med PD-L1-ekspresjon (CPS) på ≥ 1 % vil bli registrert i denne kohorten.

   Har opplevd dokumentert objektiv radiografisk eller klinisk sykdomsprogresjon under eller etter standard førstelinjeplatina- og fluoropyrimidinbasert to- eller trecellegiftkjemoterapi og andrelinjebehandlingsbehandling av NCCN eller annen 1. og 2. linje standardbehandling i henhold til lokal klinisk praksis. (Merk: personer med seponering på grunn av AE før sykdomsprogresjon anses ikke som behandlingssvikt med mindre sykdomsprogresjon er bekreftet av dokumentasjon.) Sykdomsprogresjon under eller innen 6 måneder etter siste dose av adjuvant eller neo-adjuvant terapi vil bli betraktet som førstelinjesvikt.

3. UC, 2L Histologisk eller cytologisk bekreftet urotelialt karsinom i nyrebekkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret som viste hovedsakelig overgangscelletrekk Har opplevd dokumentert progresjon eller tilbakefall etter minst 1. linje platinabasert kjemoterapi eller tilbakefall innen 12 måneder etter mottak av platinabasert adjuvant eller neoadjuvant terapi for lokalisert muskelinvasiv sykdom.

Merk: Primær kjemoradiasjon for ikke-opererbar muskelinvasiv blærekreft med sikte på å bevare blæren vil ikke bli betraktet som en tidligere linje med systemisk terapi for å avgjøre studiekvalifisering.

4 ESCC 2L Histologisk bekreftet, ikke-opererbart plateepitelkarsinom i spiserøret.

Den primære svulsten må ha sin opprinnelse i spiserøret. Tumorer som involverer GE-krysset må oppfylle Sievert Type 1-kriteriene, 1-5 cm over EGJ. For formålet med denne protokollen vil dette bli tolket som: mer enn 50 % av svulsten må være over GE-krysset.

Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandling for ikke-opererbar sykdom. Pasienter med tilbakefall innen 6 måneder etter fullført neoadjuvant eller adjuvant behandling kan anses å ha mottatt én tidligere behandling for ikke-opererbar sykdom.

5. Pasienten må ha minst én målbar lesjon ved CT eller MR per RECIST 1.1. Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner. Lokoregional behandlet lesjon kan ikke velges som mållesjon.

6. ECOG-ytelsesstatusscore på 0 eller 1. 7. Forventet levealder ≥ 12 uker. 8. Ved screening må pasienter i fase II-delen godta å gi arkivert tumorvev, hvis tilgjengelig, for biomarkørtesting. Når arkivvev ikke er tilgjengelig, er det valgfritt for pasienter å gjennomgå ny biopsi som er vurdert som medisinsk trygt av etterforskeren.

1. Arkivert tumorvev kan være formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) vevsblokk (fortrinnsvis samlet innen 12 måneder før den første dosen) eller minst 5 nysnittede, ufargede objektglass. Vevsblokk foretrekkes fremfor ufargede objektglass.
2. Akseptabel vevsprøve inkluderer punktert kjernenål, reseksjonert eller snittbiopsi, eller kirurgisk prøve. (Merk: Finnål aspirasjonscytologi (FNAC) prøve er ikke akseptabelt. Tumorvev fra benmetastaser er ikke evaluerbart for bestemmelse av PD-L1-ekspresjon og er derfor heller ikke akseptabelt.) 9. Eventuelle toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling eller kirurgiske prosedyrer løst til baseline-alvorlighet eller NCI-CTCAE versjon 5 grad ≤ 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn).

Inklusjonskriterier for kliniske laboratorier

10. Forsøkspersonen må ha adekvat organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier [hadde ikke mottatt blodtransfusjon, erytropoietin (EPO), granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller annen relevant medisinsk støtte innen 14 dager før administrering av undersøkelsen produkt]:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Blodplater ≥ 100 × 109/L (≥ 60 × 109/L for HCC-personer) Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L Serum øvre grense for kreatinin 15 ≤. normal (ULN); OG beregnet kreatininclearance (CrCL) > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel) Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER ≤2,5 × ULN for HCC ELLER ≤ 2 × ULN ved kjent AST (SGOT) og ALT (SG Gilbert sykdom) ) ≤ 2,5 × ULN ELLER ≤ 5 × ULN for HCC-pasienter eller pasienter med levermetastaser Serumalbumin ≥ 28 g/L (ingen albumintransfusjon innen 14 dager) International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 × ULN Activated Partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

11. Personer med hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon må ha HBV-DNA < 2000 IE/ml ved screening.

Personer med positivt HBsAg og/eller positivt HBV-DNA som krever anti-HBV-behandling i minst 2 uker før den første dosen av studiemedikamenter og er villige til å fortsette å motta antiviral behandling.

12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha et negativt graviditetstestresultat. Enten kvinnelige eller mannlige pasienter må godta å bruke adekvate prevensjonstiltak fra å signere informert samtykke og i 180 dager etter siste administrasjon av undersøkelsesproduktet, bortsett fra en pasient med dokumentert kirurgisk sterilisering eller en postmenopausal kvinne.

Ekskluderingskriterier:

Unntak for målsykdom 1. For fase II utvidelsesstudie må pasienter med spesifikke typer svulster også ekskluderes etter følgende kriterier: Kohort # Indikasjon Eksklusjonskriterier

1. HCC, 2L fibrolamellær, sarcomatoid og blandet hepatocellulær/kolangiokarsinom histologi Enhver historie med hepatisk encefalopati Aktiv samtidig infeksjon med både hepatitt B og C, som bevist av positivitet til både HBV DNA og HCV RNA.
2. GC eller GEJ adenokarsinom, 3L Har plateepitel, udifferensiert, blandet eller annen histologi enn gastrisk adenokarsinom.
3. UC, 2L Har lokalt avansert UC er egnet for lokal terapiadministrasjon med kurativ intensjon (som bestemt av lokale etterforskere)
4. ESCC 2L Har lokalt avansert spiserørskarsinom som er resektabelt eller potensielt kurerbart med strålebehandling (som bestemt av lokal etterforsker) Histologisk bekreftet, ikke-opererbart adenokarsinom, udifferensierte karsinomer eller adenosquamøse karsinomer i spiserøret.

Svulster som involverer GE-krysset Sievert Type 2 og Sievert Type 3, eller mer enn 50 % av svulsten under GE-krysset som bestemt ved endoskopi.

Medisinsk historie og samtidige sykdommer

2. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.

1. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før den første dosen av undersøkelsesproduktet og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før studiebehandlingen.
2. Eventuell tidligere (innen 1 år) eller pågående klinisk signifikant ascites målt ved fysisk undersøkelse og som krever aktiv paracentese for kontroll.
3. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, eller hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, har tillatelse til å registrere seg. For eventuelle tilfeller av usikkerhet, anbefales det å diskutere med sponsor før du signerer informert samtykke.
4. Betydelig historie med hjertesykdom (dvs. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association [NYHA] som klasse II, III eller IV) innen 6 måneder før dag 1 av syklus 1, hjerteinfarkt innenfor tidligere år, eller nåværende hjerteventrikulære arytmier som krever medisinering., eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) er under 50 %.
5. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før start av studiebehandling.
6. Enhver blødning eller blødningshendelse≥ CTCAE grad 3 innen 28 dager før start av studiebehandling.
7. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
8. Pasienter med aktiv tuberkulose eller historie med tuberkulose.
9. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering eller vil svekke pasientens evne til å motta studiemedisin.
10. Pasienter med aktive infeksjoner som krever systemisk behandling innen 2 uker før oppstart av studiebehandlingen.
11. Kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
12. Personer som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff ved screening, må ikke registreres før ytterligere sikker testing med HCV RNA-tester definitivt kan utelukke tilstedeværelsen av aktiv infeksjon (HCV RNA overskrider den nedre deteksjonsgrensen) som krever antiviral behandling for hepatitt C .

13. Anamnese med organtransplantasjon som krever bruk av immunsuppressiv behandling.

    Tidligere behandlinger

    3. Pasienter som har mottatt systemiske antitumorbehandlinger 21 dager før oppstart av studiebehandlingen, inkludert kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi (tumorvaksine, cytokiner eller vekstfaktorer som kontrollerer progresjonen av kreft).

    4. Pasienter som mottok strålebehandling innen 4 uker før oppstart av studiemedikament. Palliativ strålebehandling for symptomatisk kontroll er akseptabel (hvis fullført minst 2 uker før administrasjon av studiemedikament) og ingen ytterligere strålebehandling for samme lesjon er planlagt.

    5. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.

    6. Har hatt en mindre operasjon (dvs. enkel eksisjon, tannekstraksjon) ≤ 7 dager før første dose av studiebehandling er tillatt; 7. Pasienter som har mottatt behandling med NMPA-godkjent anti-tumor kinesisk urtemedisin eller kinesisk tilberedt medisin innen 14 dager før oppstart av studiebehandlingen.

    8. Har mottatt lokoregional behandling av lever (transchetheter chemoembolization (TACE), transchetheter embolization (TAE), hepatic arteriell infusjon (HAI), stråling, radioemboliztion eller ablasjon) innen 4 uker etter start av studiebehandling. Har mottatt Y90-selektiv intern strålebehandling (SIRT) innen 90 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dosering.

    9. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medikamenter innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser ≤ 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.

    10. Personer med historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi (f.eks. anti-PD-1/PD-L1-behandling) bortsett fra de som neppe vil gjenoppstå med standard mottiltak (f.eks. hormonerstatning etter binyrekrise) ; 11. Kun pasienter i fase II (unntatt kohort 1, HCC): Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137, anti-TIM-3 , anti-LAG-3-antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier.

    12. Administrering av en levende eller svekket vaksine innen 28 dager før oppstart av studiebehandlinger.

    Allergier og bivirkninger 13. Anamnese med allergi eller overfølsomhet, eller kontraindikasjoner for å studere legemiddelkomponenter.

    Andre eksklusjonskriterier

    14. Pasienter med en kjent historie med alkoholisme eller narkotikamisbruk. 15. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer. 16. Pasienter med en historie med psykiske lidelser, eller som er uføre ​​eller har begrenset kapasitet.

    17. Andre forhold som etter etterforskernes mening vil gjøre pasienter upassende til å delta i denne studien.

    18. Pasienter som forventer i andre kliniske studier eller den planlagte første dosen av studiebehandling er mindre enn 4 uker etter siste dose behandling i tidligere klinisk studie.