難治性マントル細胞リンパ腫の再発の治療のためのベネトクラクスとエプレネタポプト

包含基準:

• -組織生検および染色体転座t（11; 14）、（q13; q32）でマントル細胞リンパ腫の診断が確認されている、および/または組織生検でサイクリンD1を過剰発現している、サイクリンD1陰性MCL（血液病理学によって確認されていることが許可され、芽球/多形形態、複雑な核型は許可されます)
• -患者は再発または難治性のMCLを持っている必要があります（以前のBTK阻害剤または抗CD19キメラ抗原受容体T細胞[CART]暴露に関係なく）
• ベネトクラクスへの以前の曝露は、患者がベネトクラクス（単独または他の治療法と組み合わせて）で疾患の進行の明確な証拠があり、ベネトクラクスの最大用量が400 mg以下である限り許可されます。 用量 > 400 mg およびベネトクラクスの進行は除外されます
• -既知のTP53ステータス（陽性または陰性）の患者-治療前の生検によって確認された治療前の生検は、TP53シーケンスおよび蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によるTP53検査、および免疫組織化学（IHC）によるTP53検査のために送信されます。スクリーニングの一環として研究を開始する前に、ヘム病理学へのパスと TP53 ステータスを取得します。 代わりに MCL > 10% が関与している場合、TP53 評価のために骨髄 (BM) を送る
• MCL細胞におけるIHCによるTP53変異陽性(>= 50%)および/または骨髄(BM)または組織におけるFISHによるTP53欠失および/または核型におけるdel17pまたはMCLを伴うBM/関与組織におけるFISHによるTP53欠失陽性または次世代シーケンシング (NGS) または全エクソームシーケンシング (WES) による体細胞 TP53 変異の存在、および TP53 野生型または変異陰性のステータスが許可されている
• -高リスクMCL（芽球/多形組織学、高Ki-67 [> = 50％]、TP53 / NOTCH1 / 2、NSD2、CYCLIN D1、BIRC3変異、複雑な核型、Bulky疾患> 5 cm、TP53またはMYCのFISH陽性関与する組織、高リスクのマントル細胞リンパ腫国際予後指標 [MIPI] スコア)
• -治験審査委員会（IRB）が承認したインフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名する
• -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の年齢
• -患者は二次元の測定可能な疾患を持っている必要があります
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下

• 絶対好中球数 (ANC) > 1,000/mm^3

  • 骨髄と脾臓が関与している場合、ANCの数は制限されません

• 血小板数 >= 100,000/mm^3

  • 骨髄と脾臓が関与している場合、血小板の数は制限されません
• -プロトロンビン時間（または国際正規化比）および部分トロンボプラスチン時間が施設の正常範囲の1.2倍を超えないこと（プロトロンビン時間が上昇し、ループス抗凝固薬が知られている患者は、医療モニターに相談した後に参加の資格がある場合があります）
• 血小板数 >= 100, 000/mm^3
• -絶対好中球数（ANC）>= 1000 / mm ^ 3 血球減少が明らかにMCLによる骨髄の関与によるものでない限り

• -総ヘモグロビン> = 9 g / dL（スクリーニングの2週間以内に輸血サポートなし）;

  • 上記の血球減少症 (a-c) のいずれかが重大な BM 関与 (輸血または顆粒球コロニー刺激因子 [G-CSF] サポートを必要とする) により存在する場合、MCL 患者は PI または被指名者との話し合いの後に登録を進めることができます。 血球減少症は、骨髄異形成症候群 (MDS) または形成不全の BM の証拠によるものではない可能性があります。
• クレアチニンクリアランス >= 30 mL/分 (Cockcroft-Gault 法による)
• -ギルバート症候群、非ホジキンリンパ腫（NHL）臓器の関与、免疫溶血の制御、または定期的な輸血の影響を考慮しない限り、総血清ビリルビン= <1.5 x正常上限（ULN）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<3 x ULN、NHL臓器の関与によるものを除く
• > 12週間の予想余命
• -女性患者は外科的に無菌で、閉経後（少なくとも1年間）であるか、スクリーニング時の妊娠検査で陰性の結果が確認されている必要があります 試験治療の開始前7日以内に採取された血液または尿サンプル
• 出産の可能性のある女性と、出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、効果的な避妊法を進んで使用する必要があります

• eprenetapopt + venetoclax の研究に登録された患者は、venetoclax と組み合わせた eprenetapopt の最後の投与後、最長 30 日間、いずれか長い方の期間、効果的な避妊法を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊の推奨方法は次のとおりです。

  • ホルモン避妊（経口避妊薬、パッチ、またはリング）
  • 子宮内避妊器具 (IUD)
  • 避妊注射
  • ダブルバリア法（殺精子ジェル入りのダイヤフラムまたは避妊用フォーム入りのコンドーム）
  • 参加者またはパートナーの滅菌 (「結ばれたチューブ」または精管切除)
• -現在治療されている基底細胞、皮膚の扁平上皮癌、子宮頸部または乳房の「上皮内」癌、または寛解中の他の悪性腫瘍（放射線療法、手術または小線源治療から寛解している前立腺癌患者を含む）を除いて、以前の悪性腫瘍のない疾患)、積極的に治療を受けておらず、平均余命が 3 年を超えている。 治験責任医師（PI）は、患者の最善の利益のために判断を下すことができます

除外基準:

• -リンパ腫による既知の中枢神経系（CNS）の関与。 -神経学的に安定しており、疾患の証拠がない（磁気共鳴画像法[MRI]脳および/または脳脊髄液[CSF]または神経科医による臨床検査によって示されるように、CNS関与の以前の治療を受けた患者は、説得力のある臨床的根拠が提供されている場合に適格である可能性があります協賛企業であり、治験薬（IND）スポンサーであるAprea pharmaへ）
• -制御されていない高血圧、真性糖尿病、活動性/症候性の冠動脈疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、腎不全、活動性感染症、活動性出血、実験室異常、または患者が容認できないリスクにさらされており、被験者がインフォームドコンセントフォームに署名することを妨げる
• 妊娠中または授乳中の女性
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染
• -アクティブなB型肝炎感染症の患者（以前にB型肝炎ワクチン接種を受けた患者は含まれません;または陽性の血清B型肝炎抗体。 活動性の B/C 型肝炎。 -以前にB型肝炎にさらされた患者（つまり B型肝炎CORE抗体陽性）は、スクリーニング期間中にB型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が陰性であることを証明し、施設のガイドラインに従ってB型肝炎の予防とモニタリングを受ける必要があります。 既知の C 型肝炎感染は、活動性疾患がなく、胃腸 (GI) の相談によってクリアされる限り許可されます。
• -制御不能または症候性不整脈、スクリーニングから6か月以内のうっ血性心不全または心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会の分類に基づくクラス3（中等度）または4（重度）の心疾患を含む、心臓病の相談後に決定された臨床的に重要な心血管疾患、知られている-左心室駆出率（LVEF）<40％、家族性QT延長症候群の病歴、投薬によって制御されない症候性心房または心室性不整脈。 それ以外の場合、重要なスクリーニング心電図 (ECG) 異常および/またはペースメーカーは、PI との協議および心臓専門医のクリアランスの後に許可される場合があります。
• 吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸または潰瘍性大腸炎の切除、症候性炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞。 臨床的に重要な活動性吸収不良症候群またはベネトクラクスの胃腸（GI）吸収に影響を与える可能性があるその他の状態
• キサンチンオキシダーゼ阻害剤および/またはラスブリカーゼに対する既知のアレルギーがある
• -他の重度の急性または慢性の医学的または精神的状態または検査室の異常で、研究者の意見では、研究参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある、および/または患者を不適切にする可能性がありますこの研究への登録について
• 併用抗がん療法、免疫療法、細胞療法、または放射線療法はありません。 -試験治療の初回投与前3週間以内に大手術を受けていない。 化学療法のウォッシュアウト期間は 14 日間です。 標的薬剤のウォッシュアウト期間は、2 週間または 5 半減期 (t1/2) (いずれか短い方) です。 抗体ベースの免疫療法または細胞療法のウォッシュアウト期間は 4 週間です。 放射線治療のウォッシュアウト期間は、7日間（限られた領域）と28日間（BMを含む拡張領域）です。 ウォッシュアウト期間は、治療を行う前に完了する必要があります
• コントロール不良の自己免疫性溶血性貧血（AIHA）または免疫性血小板減少症
• 試験治療開始から7日以内のグレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ、またはスターフルーツの摂取
• 疾患関連の疼痛管理のためのステロイドの併用は、どの用量でも許可されますが、研究治療の開始前に中止する必要があります。 -コルチコステロイドの慢性使用は、研究開始時の非がん関連の状態のために、毎日最大20 mgのプレドニゾンが許可されています

• -過去30日以内の同種または自家幹細胞移植（SCT）またはCAR-T療法の履歴、または次のいずれか：

  • アクティブな制御されていない移植片対宿主病 (GVHD)
  • 移植後の不完全な血球数回復による血球減少;
  • -神経毒性の残存症状に対する抗サイトカイン療法の必要性> CAR-T療法によるグレード1
• 継続中の免疫抑制療法
• -既知の神経障害または残りの神経毒性 研究者の意見では、患者を神経毒性のリスクが高くなる可能性があります
• -付随する悪性腫瘍または以前の悪性腫瘍で、同意に署名した時点で無病期間が1年未満。 -皮膚の適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌、または適切に治療された上皮内癌（例： 子宮頸部）は、診断の時期に関係なく登録できます。 -制御された進行性前立腺癌の患者（積極的な化学療法を受けていない）は許可されています
• コントロールされていない活動性の全身感染症
• -30日以内または5 T1 / 2以内のいずれか短い方で治験薬を受け取りました 研究治療の最初の投与前
• -特定の強力なシトクロムP450 3A4（CYP3A4）阻害剤または誘導剤および/または強力なP糖タンパク質（P-gp）阻害剤による現在の治療