Venetoclax och Eprenetapopt för behandling av återfall av refraktärt mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

• Bekräftad diagnos av mantelcellslymfom i vävnadsbiopsi och kromosomtranslokation t(11;14), (q13;q32) och/eller överuttryck cyklin D1 i vävnadsbiopsi, cyklin D1 negativ MCL (bekräftad av hematopatologi är tillåtna och blastoid/pleomorf morfologi, komplex karyotyp är tillåtna)
• Patienter måste ha återfall eller refraktär MCL (oberoende av tidigare exponering för BTK-hämmare eller anti-CD19 chimär antigenreceptor T-cell [CART] exponering)
• Tidigare exponering för venetoclax är tillåten så länge som patienterna hade tydliga tecken på sjukdomsprogression på venetoclax (enbart eller i kombination med annan behandling) och den maximala dosen av venetoclax var =< 400 mg. Doser > 400 mg och progression av venetoclax är uteslutna
• Patienter med känd TP53-status (positiv eller negativ) - bekräftad av en förbehandlingsbiopsi en förbehandlingsbiopsi som ska skickas för TP53-sekvensering och TP53-testning genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) och TP53 genom immunhistokemi (IHC) från hem- vägen till hem-patologin och få TP53-status innan du påbörjar studien som en del av screening. Att skicka benmärg (BM) för TP53-bedömning om den är involverad av MCL > 10% istället
• TP53-mutationspositiv av IHC (>= 50%) i MCL-celler och/eller TP53-deletion av FISH i benmärg (BM) eller i vävnader och/eller del17p i karyotyp eller TP53-deletion positiv av FISH i BM/involverad vävnad med MCL eller närvaro av somatiska TP53-mutationer genom nästa generations sekvensering (NGS) eller hel exomsekvensering (WES) och TP53 vildtyp eller mutationsnegativ status är tillåten
• Högrisk MCL (blastoid/pleomorf histologi, hög Ki-67 [>= 50 %], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 muterad, komplex karyotyp, Bulky sjukdom > 5 cm, FISH positiv för TP53 eller MYC från involverade vävnader, högrisk Mantelcellslymfom International Prognostic Index [MIPI] poäng)
• Förstå och frivilligt underteckna ett formulär för informerat samtycke som godkänts av Institutional Review Board (IRB).
• Ålder från >= 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
• Patienter måste ha tvådimensionell mätbar sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 2 eller mindre

• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000/mm^3

  • Om benmärg och mjälte är inblandade, kommer antalet ANC inte att begränsas

• Trombocytantal >= 100 000/mm^3

  • Om benmärg och mjälte är inblandade, kommer antalet blodplättar inte att begränsas
• Protrombintid (eller internationellt normaliserat förhållande) och partiell tromboplastintid får inte överstiga 1,2 gånger institutionens normala intervall (patienter med förhöjd protrombintid och känt lupusantikoagulant kan vara berättigade till deltagande efter att ha rådfrågat den medicinska monitorn)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3 såvida inte cytopeni tydligt beror på märgsengagemang från MCL

• Totalt hemoglobin >= 9 g/dL (utan transfusionsstöd inom 2 veckor efter screening);

  • Om någon av de ovan nämnda cytopenierna (a-c) är närvarande på grund av betydande BM-inblandning (kräver transfusion eller stöd för granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF]) kan MCL-patienter fortsätta med inskrivningen efter diskussion med PI eller utses. Cytopenier kanske inte beror på tecken på myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller hypoplastiskt BM
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (med Cockcroft-Gault-metoden)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) såvida det inte beror på Gilberts syndrom, non-Hodgkin lymfom (NHL) organpåverkan, kontrollerad immunhemolys eller anses vara en effekt av regelbundna blodtransfusioner
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) < 3 x ULN, såvida det inte beror på NHL-organengagemang
• Förväntad förväntad livslängd på > 12 veckor
• Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila, postmenopausala (i minst 1 år) eller ha bekräftade negativa resultat för ett graviditetstest vid screening, på ett blod- eller urinprov som tagits inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Kvinnor i fertil ålder och män med kvinnliga partner i fertil ålder måste vara villiga att använda en effektiv form av preventivmedel

• Patienter som ingår i studien eprenetapopt + venetoclax bör använda en effektiv form av preventivmedel i upp till 30 dagar efter den sista dosen av eprenetapopt i kombination med venetoclax, beroende på vilken tidsperiod som är längre. Rekommenderade metoder för mycket effektiv preventivmedel är:

  • Hormonell preventivmedel (p-piller, plåster eller ringar)
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • P-injektioner
  • Dubbla barriärmetoder (diafragma med spermiedödande gel eller kondomer med preventivskum)
  • Sterilisering av deltagare eller partner ("rör bundna" eller vasektomi)
• Sjukdom fri från tidigare maligniteter med undantag av för närvarande behandlade basalcell, skivepitelcancer i huden, karcinom "in situ" i livmoderhalsen eller bröstet, eller andra maligniteter i remission (inklusive patienter med prostatacancer i remission från strålbehandling, kirurgi eller brachyterapi ), inte aktivt behandlad, med en förväntad livslängd > 3 år. Principal investigator (PI) skulle kunna använda omdöme i patienternas bästa

Exklusions kriterier:

• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av lymfom. Patienter med tidigare behandling för CNS-engagemang som är neurologiskt stabila och utan tecken på sjukdom (vilket framgår av magnetisk resonanstomografi [MRT] hjärna och/eller cerebrospinalvätska [CSF] eller klinisk undersökning av neurologer kan vara berättigade om en övertygande klinisk motivering tillhandahålls till Aprea pharma som är det stödjande företaget och institutionen är sponsor av det nya läkemedlet [IND])
• Alla allvarliga okontrollerade medicinska tillstånd inklusive men inte begränsat till okontrollerad hypertoni, diabetes mellitus, aktiv/symptomatisk kranskärlssjukdom, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), njursvikt, aktiv infektion, aktiv blödning, laboratorieavvikelse eller psykiatrisk sjukdom som orsakar patienten löper en oacceptabel risk och skulle hindra patienten från att underteckna formuläret för informerat samtycke
• Dräktiga eller ammande honor
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter med aktiv hepatit B-infektion (inte inklusive patienter med tidigare hepatit B-vaccination eller positiv hepatit B-antikropp i serum. Aktiv hepatit B/C. Patienter med tidigare exponering för hepatit B (dvs. positiv anti-hepatit B CORE-antikropp) måste visa att hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ under screeningsperioden och genomgå profylax och övervakning för hepatit B enligt institutionella riktlinjer. Känd hepatit C-infektion är tillåten så länge det inte finns någon aktiv sjukdom och åtgärdas genom gastrointestinal (GI) konsultation
• Kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar som fastställts efter kardiologisk konsultation, inklusive okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening eller någon klass 3 (måttlig) eller 4 (svår) hjärtsjukdom efter New York Heart Association-klassificeringen, känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, anamnes på familjärt långt QT-syndrom, Symtomatiska förmaks- eller kammararytmier som inte kontrolleras av mediciner. I annat fall kan signifikanta avvikelser med EKG-undersökningar och/eller pacemaker tillåtas efter diskussion med PI och kardiologen.
• Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av magen eller tunntarmen eller ulcerös kolit, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller partiell eller fullständig tarmobstruktion. Kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal (GI) absorption av venetoclax
• Med känd allergi mot xantinoxidashämmare och/eller rasburikas
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller kan störa tolkningen av studieresultat och/eller skulle göra patienten olämplig för anmälan till denna studie
• Inga samtidiga anticancerterapier, immunterapier, cellulär eller strålbehandling. Ingen större operation inom 3 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Uttvättningsperioden för kemoterapi är 14 dagar. Uttvättningsperioden för målmedlen är 2 veckor eller 5 halveringstider (t1/2) (beroende på vilket som är kortast). Uttvättningsperioden för antikroppsbaserade immunterapier eller cellulära terapier är 4 veckor. Uttvättningsperiod för strålbehandling är 7 dagar (begränsat fält) och 28 dagar (förlängt fält som inkluderar BM). Uttvättningsperioden måste vara avslutad innan någon behandling administreras
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller immun trombocytopeni
• Konsumtion av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner eller stjärnfrukt inom 7 dagar efter start av studiebehandlingen
• Samtidiga steroider för sjukdomsrelaterad smärtkontroll är tillåtna i alla doser men måste avbrytas innan någon studiebehandling påbörjas. Kronisk användning av kortikosteroider är tillåten upp till 20 mg prednison dagligen för icke-cancerrelaterade tillstånd vid tidpunkten för studiestart

• Historik av allogen eller autolog stamcellstransplantation (SCT) eller CAR-T-terapi under de senaste 30 dagarna eller med något av följande:

  • Aktiv okontrollerad graft-versus-värdsjukdom (GVHD)
  • Cytopenier från ofullständig återhämtning av blodkroppar efter transplantation;
  • Behov av anticytokinbehandling för kvarvarande symtom på neurotoxicitet > grad 1 från CAR-T-terapi
• Pågående immunsuppressiv terapi
• Känd neurologisk störning eller kvarvarande neurologisk toxicitet som kan ge patienter en ökad risk för neurologisk toxicitet enligt utredarens uppfattning
• Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter med mindre än 1 års sjukdomsfritt intervall vid tidpunkten för undertecknande av samtycke. Patienter med adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, eller adekvat behandlat karcinom in situ (t. livmoderhalsen) kan registreras oavsett tidpunkt för diagnos. Patienter med kontrollerad, avancerad prostatacancer (ej på aktiv kemoterapi) är tillåtna
• Aktiv okontrollerad systemisk infektion
• Fick ett prövningsmedel inom 30 dagar eller inom 5 T1/2, beroende på vilket som är kortast före den första dosen av studiebehandlingen
• Nuvarande behandling med vissa starka cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare eller inducerare och/eller starka P-glykoprotein (P-gp) hämmare