Венетоклакс и эпренетапопт для лечения рецидива рефрактерной мантийно-клеточной лимфомы

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз мантийно-клеточной лимфомы при биопсии ткани и хромосомной транслокации t(11;14), (q13;q32) и/или сверхэкспрессии циклина D1 при биопсии ткани, допускается отрицательный MCL циклин D1 (подтвержденный гематопатологией) и бластоидная/плеоморфная морфология, сложный кариотип допускается)
• Пациенты должны иметь рецидивирующий или рефрактерный MCL (независимо от предшествующего воздействия ингибитора BTK или Т-клеток против химерного антигенного рецептора CD19 [CART])
• Предварительное применение венетоклакса разрешено, если у пациентов были явные признаки прогрессирования заболевания на фоне приема венетоклакса (отдельно или в сочетании с другой терапией) и максимальная доза венетоклакса составляла < 400 мг. Дозы > 400 мг и прогрессирование на венетоклаксе исключены.
• Пациенты с известным статусом TP53 (положительным или отрицательным) - подтвержденным биопсией перед лечением. Биопсия перед лечением направляется на секвенирование TP53 и тестирование TP53 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и TP53 с помощью иммуногистохимии (IHC) из гемо- путь к гемопатологии и получить статус ТР53 перед началом исследования в рамках скрининга. Вместо этого направить костный мозг (BM) для оценки TP53, если он поражен MCL> 10%.
• Мутация TP53, положительная по IHC (>= 50%) в клетках MCL и/или делеция TP53 по FISH в костном мозге (BM) или в тканях и/или del17p в кариотипе, или делеция TP53 положительная по FISH в BM/пораженной ткани с MCL или наличие соматических мутаций TP53 с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) или секвенирования всего экзома (WES) и статус TP53 дикого типа или отрицательный по мутациям разрешены
• MCL высокого риска (бластоидная/плеоморфная гистология, высокий Ki-67 [>= 50%], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, мутация BIRC3, сложный кариотип, болезнь Булки > 5 см, FISH-положительный результат на TP53 или MYC от пораженные ткани, высокий риск мантийно-клеточной лимфомы по шкале Международного прогностического индекса [MIPI])
• Понять и добровольно подписать одобренную Институциональным контрольным советом (IRB) форму информированного согласия
• Возраст от >= 18 лет на момент подписания информированного согласия
• Пациенты должны иметь двумерное измеримое заболевание
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм^3

  • Если вовлечены костный мозг и селезенка, количество ANC не будет ограничено.

• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3

  • Если вовлечены костный мозг и селезенка, количество тромбоцитов не будет ограничено.
• Протромбиновое время (или международное нормализованное отношение) и частичное тромбопластиновое время не должны превышать норму учреждения в 1,2 раза (пациенты с повышенным протромбиновым временем и известным волчаночным антикоагулянтом могут иметь право на участие после консультации с медицинским монитором)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3, если цитопения явно не связана с поражением костного мозга из-за MCL

• Общий гемоглобин >= 9 г/дл (без трансфузионной поддержки в течение 2 недель после скрининга);

  • Если какая-либо из вышеупомянутых цитопений (a-c) присутствует из-за значительного вовлечения BM (требующего переливания крови или поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF]), пациенты с MCL могут продолжать регистрацию после обсуждения с PI или назначенным лицом. Цитопении могут не быть связаны с признаками миелодиспластического синдрома (МДС) или гипопластического BM.
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин (по методу Кокрофта-Голта)
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев синдрома Жильбера, поражения органов неходжкинской лимфомой (НХЛ), контролируемого иммунного гемолиза или считается следствием регулярных переливаний крови
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 x ULN, за исключением случаев поражения НХЛ органов
• Прогнозируемая продолжительность жизни > 12 недель
• Пациенты женского пола должны быть хирургически стерильны, в постменопаузе (по крайней мере, 1 год) или иметь подтвержденные отрицательные результаты теста на беременность при скрининге, в образце крови или мочи, полученном в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать эффективную форму контрацепции.

• Пациенты, включенные в исследование эпренетапопт + венетоклакс, должны использовать эффективную форму контрацепции в течение 30 дней после приема последней дозы эпренетапопта в комбинации с венетоклаксом, в зависимости от того, какой период времени больше. Рекомендуемые методы высокоэффективной контрацепции:

  • Гормональная контрацепция (противозачаточные таблетки, пластыри или кольца)
  • Внутриматочная спираль (ВМС)
  • Инъекции противозачаточных средств
  • Методы двойного барьера (диафрагма со спермицидным гелем или презервативы с противозачаточной пеной)
  • Стерилизация участника или партнера («перевязка труб» или вазэктомия)
• Заболевание без предшествующих злокачественных новообразований, за исключением базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи, леченного в настоящее время, рака «in situ» шейки матки или молочной железы или других злокачественных новообразований в стадии ремиссии (включая пациентов с раком предстательной железы в стадии ремиссии после лучевой терапии, хирургического вмешательства или брахитерапии). ), активно не лечатся, с ожидаемой продолжительностью жизни > 3 лет. Главный исследователь (PI) может действовать в интересах пациентов

Критерий исключения:

• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой. Пациенты с предшествующим лечением поражения ЦНС, неврологически стабильные и без признаков заболевания (по данным магнитно-резонансной томографии [МРТ] головного мозга и/или цереброспинальной жидкости [ЦСЖ] или клинического осмотра у невролога, могут иметь право на участие, если предоставлено убедительное клиническое обоснование компании Aprea pharma, которая является поддерживающей компанией, а учреждение является спонсором нового исследуемого препарата [IND])
• Любое серьезное неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую артериальную гипертензию, сахарный диабет, активную/симптоматическую ишемическую болезнь сердца, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), почечную недостаточность, активную инфекцию, активное кровотечение, лабораторные отклонения или психическое заболевание, которое приводит к пациент подвергается неприемлемому риску и помешает субъекту подписать форму информированного согласия.
• Беременные или кормящие самки
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты с активной инфекцией гепатита В (за исключением пациентов с предшествующей вакцинацией против гепатита В или с положительными антителами к гепатиту В в сыворотке. Активный гепатит В/С. Пациенты с предшествующим контактом с гепатитом В (т. положительное антитело против гепатита В CORE) должны продемонстрировать отрицательный результат полимеразной цепной реакции гепатита В (ПЦР) в течение периода скрининга и пройти профилактику и мониторинг гепатита В в соответствии с руководящими принципами учреждения. Установленная инфекция гепатита С допускается, если нет активного заболевания и подтверждена консультациями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, выявленные после консультации кардиолога, включая неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойную сердечную недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или 4 (тяжелое) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, известное фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%, семейный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе, симптоматические предсердные или желудочковые аритмии, не контролируемые лекарствами. В противном случае могут быть разрешены значительные отклонения на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) и/или кардиостимулятор после обсуждения с PI и разрешения кардиолога.
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость. Клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание венетоклакса в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
• При известных аллергиях на ингибиторы ксантиноксидазы и/или расбуриказу
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или может помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать пациента неприемлемым для записи на это исследование
• Отсутствие сопутствующей противоопухолевой терапии, иммунотерапии, клеточной или лучевой терапии. Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата. Период вымывания при химиотерапии составляет 14 дней. Период вымывания для таргетных агентов составляет 2 недели или 5 периодов полувыведения (t1/2) (в зависимости от того, что короче). Период вымывания для иммунотерапии на основе антител или клеточной терапии составляет 4 недели. Период вымывания для лучевой терапии составляет 7 дней (ограниченное поле) и 28 дней (расширенное поле, включающее БМ). Период вымывания должен быть завершен до начала любого лечения.
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или иммунная тромбоцитопения
• Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, севильских апельсинов или карамболы в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
• Сопутствующие стероиды для контроля боли, связанной с заболеванием, разрешены в любой дозе, но должны быть прекращены до начала любого исследуемого лечения. Разрешено постоянное использование кортикостероидов в дозе до 20 мг преднизолона в день при состояниях, не связанных с раком, на момент начала исследования.

• История аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (SCT) или терапии CAR-T в течение последних 30 дней или с любым из следующего:

  • Активная неконтролируемая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
  • Цитопении из-за неполного восстановления числа клеток крови после трансплантации;
  • Необходимость антицитокиновой терапии при остаточных симптомах нейротоксичности > 1 степени после терапии CAR-T
• Постоянная иммуносупрессивная терапия
• Известное неврологическое расстройство или остаточная неврологическая токсичность, которые, по мнению исследователя, могут подвергать пациентов повышенному риску неврологической токсичности.
• Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования с интервалом без признаков заболевания менее 1 года на момент подписания согласия. Субъекты с адекватно пролеченным базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи или адекватно пролеченным раком in situ (например, шейки матки) могут быть зарегистрированы независимо от времени постановки диагноза. Допускаются пациенты с контролируемым распространенным раком предстательной железы (не получающие активной химиотерапии).
• Активная неконтролируемая системная инфекция
• Получал исследуемый препарат в течение 30 дней или в течение 5 T1/2, в зависимости от того, что короче до первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее лечение некоторыми сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и/или сильными ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)