Venetoclax og Eprenetapopt for behandling av tilbakefall av refraktært mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet diagnose av mantelcellelymfom i vevsbiopsi og kromosomtranslokasjon t(11;14), (q13;q32) og/eller overuttrykk cyclin D1 i vevsbiopsi, cyclin D1 negativ MCL (bekreftet av hematopatologier er tillatt og blastoid/pleomorf morfologi, kompleks karyotype er tillatt)
• Pasienter må ha residiverende eller refraktær MCL (uavhengig av tidligere eksponering for BTK-hemmer eller anti-CD19 kimær antigenreseptor T-celle [CART])
• Tidligere eksponering for venetoklaks er tillatt så lenge pasientene hadde klare tegn på sykdomsprogresjon på venetoklaks (alene eller i kombinasjon med annen behandling) og maksimal dose venetoklaks var =< 400 mg. Doser > 400 mg og progresjon på venetoklaks er ekskludert
• Pasienter med kjent TP53-status (positiv eller negativ) - bekreftet av en førbehandlingsbiopsi en førbehandlingsbiopsi som skal sendes for TP53-sekvensering og TP53-testing ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) og TP53 ved immunhistokjemi (IHC) fra hem- vei til hem-patologien og få TP53-status før du starter studien som en del av screening. Å sende benmarg (BM) for TP53-vurdering hvis den er involvert av MCL > 10 % i stedet
• TP53 mutasjon positiv av IHC (>= 50%) i MCL celler og/eller TP53 delesjon av FISH i benmarg (BM) eller i vev og/eller del17p i karyotype eller TP53 delesjon positiv av FISH i BM/involvert vev med MCL eller tilstedeværelse av somatiske TP53-mutasjoner ved neste generasjons sekvensering (NGS) eller hel eksomsekvensering (WES) og TP53 villtype eller mutasjonsnegativ status er tillatt
• Høy risiko MCL (blastoid/pleomorf histologi, høy Ki-67 [>= 50 %], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 mutert, kompleks karyotype, Bulky sykdom > 5 cm, FISH positiv for TP53 eller MYC fra involvert vev, høyrisiko Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index [MIPI] score)
• Forstå og frivillig signere et skjema for informert samtykke som er godkjent av Institutional Review Board (IRB).
• Alder fra >= 18 år på tidspunktet for signering av informert samtykke
• Pasienter må ha todimensjonal målbar sykdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller mindre

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm^3

  • Hvis benmarg og milt er involvert, vil ikke antallet ANC begrenses

• Blodplateantall >= 100 000/mm^3

  • Hvis benmarg og milt er involvert, vil ikke antall blodplater være begrenset
• Protrombintid (eller internasjonalt normalisert forhold) og delvis tromboplastintid skal ikke overstige 1,2 ganger normalområdet for institusjonen (pasienter med forhøyet protrombintid og kjent lupus-antikoagulant kan være kvalifisert for deltakelse etter å ha konsultert medisinsk monitor)
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 med mindre cytopeni tydeligvis skyldes marginvolvering fra MCL

• Totalt hemoglobin >= 9 g/dL (uten transfusjonsstøtte innen 2 uker etter screening);

  • Hvis noen av de ovennevnte cytopeniene (a-c) er tilstede på grunn av betydelig BM-involvering (krever transfusjon eller støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF]) kan MCL-pasienter fortsette med registrering etter diskusjon med PI eller utpekt. Cytopenier skyldes kanskje ikke tegn på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller hypoplastisk BM
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (ved Cockcroft-Gault-metoden)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre det skyldes Gilberts syndrom, non-Hodgkin lymfom (NHL) organpåvirkning, kontrollert immunhemolyse eller anses som en effekt av regelmessige blodoverføringer
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN, med mindre det skyldes NHL-organpåvirkning
• Forventet levetid på > 12 uker
• Kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile, postmenopausale (i minst 1 år), eller ha bekreftet negative resultater for en graviditetstest ved screening, på en blod- eller urinprøve tatt innen 7 dager før oppstart av studiebehandling
• Kvinner i fertil alder og menn med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke en effektiv form for prevensjon

• Pasienter som er registrert i eprenetapopt + venetoclax-studien bør bruke en effektiv form for prevensjon i opptil 30 dager etter siste dose av eprenetapopt i kombinasjon med venetoclax, avhengig av hvilken tidsperiode som er lengst. Anbefalte metoder for svært effektiv prevensjon er:

  • Hormonell prevensjon (p-piller, plaster eller ringer)
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Prevensjonsinjeksjoner
  • Doble barrieremetoder (diafragma med sæddrepende gel eller kondomer med prevensjonsskum)
  • Sterilisering av deltaker eller partner ("rør bundet" eller vasektomi)
• Sykdom fri for tidligere maligniteter med unntak av for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden, karsinom "in situ" i livmorhalsen eller brystet, eller andre maligniteter i remisjon (inkludert prostatakreftpasienter i remisjon fra strålebehandling, kirurgi eller brakyterapi ), ikke aktivt behandlet, med forventet levealder > 3 år. Hovedetterforsker (PI) kan bruke dømmekraft til det beste for pasientene

Ekskluderingskriterier:

• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) av lymfom. Pasienter med tidligere behandling for CNS-involvering som er nevrologisk stabile og uten tegn på sykdom (som vist ved magnetisk resonanstomografi [MRI] hjerne og/eller cerebrospinalvæske [CSF] eller klinisk undersøkelse av nevrologer kan være kvalifisert hvis en overbevisende klinisk begrunnelse er gitt til Aprea pharma som er støtteselskapet og institusjonen er sponsoren av det nye stoffet [IND])
• Enhver alvorlig ukontrollert medisinsk tilstand inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon, diabetes mellitus, aktiv/symptomatisk koronarsykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), nyresvikt, aktiv infeksjon, aktiv blødning, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som forårsaker pasient med uakseptabel risiko og ville hindre forsøkspersonen i å signere skjemaet for informert samtykke
• Drektige eller ammende kvinner
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter med aktiv hepatitt B-infeksjon (ikke inkludert pasienter med tidligere hepatitt B-vaksinasjon eller positivt hepatitt B-antistoff i serum. Aktiv hepatitt B/C. Pasienter med tidligere eksponering for hepatitt B (dvs. positivt anti-hepatitt B CORE-antistoff) må vise at hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ under screeningsperioden og gjennomgå profylakse og overvåking for hepatitt B i henhold til institusjonelle retningslinjer. Kjent hepatitt C-infeksjon er tillatt så lenge det ikke er noen aktiv sykdom og fjernes ved gastrointestinal (GI) konsultasjon
• Klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer som bestemt etter kardiologisk konsultasjon, inkludert ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller 4 (alvorlig) hjertesykdom etter New York Heart Association-klassifiseringen, kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 %, historie med familiært langt QT-syndrom, Symptomatiske atrielle eller ventrikulære arytmier som ikke kontrolleres av medisiner. Ellers kan signifikante screening-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter og/eller pacemaker tillates etter diskusjon med PI og kardiologen.
• Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon. Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorpsjon av venetoclax
• Med kjente allergier mot xantinoksidasehemmere og/eller rasburikase
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og/eller vil gjøre pasienten upassende for påmelding til dette studiet
• Ingen samtidige kreftbehandlinger, immunterapier, cellulær eller strålebehandling. Ingen større operasjon innen 3 uker før første dose av studiebehandlingen. Utvaskingsperioden for kjemoterapi er 14 dager. Utvaskingsperioden for målrettede midler er 2 uker eller 5 halveringstider (t1/2) (avhengig av hva som er kortest). Utvaskingsperioden for antistoffbaserte immunterapier eller cellulære terapier er 4 uker. Utvaskingsperiode for strålebehandling er 7 dager (begrenset felt) og 28 dager (utvidet felt som inkluderer BM). Utvaskingsperioden må fullføres før enhver behandlingsadministrasjon
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller immun trombocytopeni
• Forbruk av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrukt innen 7 dager etter start av studiebehandling
• Samtidige steroider for sykdomsrelatert smertekontroll er tillatt i alle doser, men må seponeres før en eventuell studiebehandling starter. Kronisk bruk av kortikosteroider er tillatt opptil 20 mg prednison daglig for ikke-kreftrelaterte tilstander på tidspunktet for studiestart

• Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon (SCT) eller CAR-T-terapi i løpet av de siste 30 dagene eller med ett av følgende:

  • Aktiv ukontrollert graft versus host disease (GVHD)
  • Cytopenier fra ufullstendig gjenoppretting av blodceller etter transplantasjon;
  • Behov for anti-cytokinbehandling for gjenværende symptomer på nevrotoksisitet > grad 1 fra CAR-T-behandling
• Pågående immunsuppressiv terapi
• Kjent nevrologisk lidelse eller gjenværende nevrologisk toksisitet som kan sette pasienter i økt risiko for nevrologisk toksisitet etter etterforskerens mening
• Samtidige maligniteter eller tidligere maligniteter med mindre enn 1 års sykdomsfritt intervall på tidspunktet for signering av samtykke. Personer med tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller tilstrekkelig behandlet karsinom in situ (f. livmorhalsen) kan registreres uavhengig av tidspunktet for diagnosen. Pasienter med kontrollert, avansert prostatakreft (ikke på aktiv kjemoterapi) er tillatt
• Aktiv ukontrollert systemisk infeksjon
• Fikk et undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller innen 5 T1/2, avhengig av hva som er kortest før den første dosen av studiebehandlingen
• Nåværende behandling med visse sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmere eller induktorer og/eller sterke P-glykoprotein (P-gp) hemmere