Venetoclax og Eprenetapopt til behandling af tilbagefald af refraktært kappecellelymfom

Inklusionskriterier:

• Bekræftet diagnose af kappecellelymfom i vævsbiopsi og kromosomtranslokation t(11;14), (q13;q32) og/eller overudtryk cyclin D1 i vævsbiopsi, cyclin D1 negativ MCL (bekræftet af hæmatopatologier er tilladt og blastoid/pleomorf morfologi, kompleks karyotype er tilladt)
• Patienter skal have recidiverende eller refraktær MCL (uanset tidligere BTK-hæmmer eller anti-CD19 kimærisk antigenreceptor T-celle [CART] eksponering)
• Forudgående eksponering for venetoclax er tilladt, så længe patienterne havde klare tegn på sygdomsprogression på venetoclax (alene eller i kombination med anden behandling), og den maksimale dosis venetoclax var =< 400 mg. Doser > 400 mg og progression på venetoclax er udelukket
• Patienter med kendt TP53-status (positiv eller negativ) - bekræftet ved en førbehandlingsbiopsi en førbehandlingsbiopsi, der skal sendes til TP53-sekventering og TP53-testning ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) og TP53 ved immunhistokemi (IHC) fra hem- stien til hæm-patologien og få TP53-status, før du starter undersøgelsen som en del af screeningen. At sende knoglemarv (BM) til TP53-vurdering, hvis det er involveret af MCL > 10 % i stedet
• TP53 mutation positiv af IHC (>= 50%) i MCL celler og/eller TP53 deletion af FISH i knoglemarv (BM) eller i væv og/eller del17p i karyotype eller TP53 deletion positiv af FISH i BM/involveret væv med MCL eller tilstedeværelse af somatiske TP53-mutationer ved næste generations sekventering (NGS) eller hel exome-sekventering (WES) og TP53 vildtype eller mutationsnegativ status er tilladt
• Højrisiko MCL (blastoid/pleomorf histologi, høj Ki-67 [>= 50 %], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 muteret, kompleks karyotype, voluminøs sygdom > 5 cm, FISH positiv for TP53 eller MYC fra involveret væv, højrisiko Mantle Cell Lymfom International Prognostic Index [MIPI] score)
• Forstå og frivilligt underskriv en Institutionel Review Board (IRB)-godkendt informeret samtykkeformular
• Alder fra >= 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
• Patienter skal have bi-dimensionel målbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller mindre

• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mm^3

  • Hvis knoglemarv og milt er involveret, vil antallet af ANC ikke være begrænset

• Blodpladetal >= 100.000/mm^3

  • Hvis knoglemarv og milt er involveret, vil antallet af blodplader ikke være begrænset
• Protrombintid (eller internationalt normaliseret forhold) og partiel tromboplastintid må ikke overstige 1,2 gange institutionens normalområde (patienter med forhøjet protrombintid og kendt lupus-antikoagulant kan være berettiget til deltagelse efter at have konsulteret den medicinske monitor)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3, medmindre cytopeni tydeligvis skyldes marvpåvirkning fra MCL

• Total hæmoglobin >= 9 g/dL (uden transfusionsstøtte inden for 2 uger efter screening);

  • Hvis nogen af ​​de ovennævnte cytopenier (a-c) er til stede på grund af betydelig BM-involvering (kræver transfusion eller støtte til granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF]) kan MCL-patienter fortsætte med tilmelding efter diskussion med PI eller udpeget. Cytopenier skyldes muligvis ikke tegn på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller hypoplastisk BM
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (ved Cockcroft-Gault-metoden)
• Total serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom, non-Hodgkin lymfom (NHL) organinvolvering, kontrolleret immunhæmolyse eller betragtes som en effekt af regelmæssige blodtransfusioner
• Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) < 3 x ULN, medmindre det skyldes NHL organ involvering
• Forventet forventet levetid på > 12 uger
• Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile, postmenopausale (i mindst 1 år) eller have bekræftede negative resultater for en graviditetstest ved screening på en blod- eller urinprøve, der er opnået inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en effektiv form for prævention

• Patienter, der er inkluderet i eprenetapopt + venetoclax-undersøgelsen, bør anvende en effektiv form for prævention i op til 30 dage efter den sidste dosis af eprenetapopt i kombination med venetoclax, alt efter hvilken tidsperiode der er længst. Anbefalede metoder til yderst effektiv prævention er:

  • Hormonel prævention (p-piller, plastre eller ringe)
  • Intrauterin enhed (IUD)
  • Præventionsindsprøjtninger
  • Dobbeltbarrieremetoder (diafragma med sæddræbende gel eller kondomer med præventionsskum)
  • Sterilisering af deltager eller partner ("rør bundet" eller vasektomi)
• Sygdom fri for tidligere maligniteter med undtagelse af aktuelt behandlede basalcelle, pladecellecarcinom i huden, carcinom "in situ" i livmoderhalsen eller brystet eller andre maligne sygdomme i remission (inklusive prostatacancerpatienter i remission fra strålebehandling, kirurgi eller brachyterapi ), ikke aktivt behandlet, med en forventet levetid > 3 år. Principal investigator (PI) kunne bruge dømmekraft i patienternes bedste interesse

Ekskluderingskriterier:

• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) af lymfom. Patienter med tidligere behandling for CNS-involvering, som er neurologisk stabile og uden tegn på sygdom (som vist ved magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] hjerne og/eller cerebrospinalvæske [CSF] eller klinisk undersøgelse foretaget af neurologer, kan være berettigede, hvis en overbevisende klinisk begrundelse er givet til Aprea pharma, som er den støttende virksomhed, og institutionen er sponsor for det nye lægemiddel [IND])
• Enhver alvorlig ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, diabetes mellitus, aktiv/symptomatisk koronararteriesygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), nyresvigt, aktiv infektion, aktiv blødning, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der forårsager patient i uacceptabel risiko og ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeerklæring
• Drægtige eller ammende hunner
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
• Patienter med aktiv hepatitis B-infektion (ikke inklusive patienter med tidligere hepatitis B-vaccination eller positivt hepatitis B-antistof i serum. Aktiv hepatitis B/C. Patienter med tidligere eksponering for hepatitis B (dvs. positivt anti-hepatitis B CORE-antistof) skal demonstrere, at hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) er negativ under screeningsperioden og gennemgå profylakse og monitorering for hepatitis B i henhold til institutionelle retningslinjer. Kendt hepatitis C-infektion er tilladt, så længe der ikke er nogen aktiv sygdom og afklares ved gastrointestinal (GI) konsultation
• Klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme som bestemt efter kardiologisk konsultation, herunder ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller 4 (alvorlig) hjertesygdom efter New York Heart Association-klassificeringen, kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, historie med familiært langt QT-syndrom, Symptomatiske atrielle eller ventrikulære arytmier, der ikke kontrolleres af medicin. Ellers kan signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter og/eller pacemaker tillades efter drøftelse med PI og kardiologen.
• Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion. Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af venetoclax
• Med kendte allergier over for xanthinoxidasehæmmere og/eller rasburikase
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre patienten upassende til optagelse i dette studie
• Ingen samtidige anticancerterapier, immunterapier, cellulær eller strålebehandling. Ingen større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Udvaskningsperiode for kemoterapi er 14 dage. Udvaskningsperioden for målrettede midler er 2 uger eller 5 halveringstider (t1/2) (alt efter hvad der er kortest). Udvaskningsperioden for antistofbaserede immunterapier eller cellulære terapier er 4 uger. Udvaskningsperiode for strålebehandling er 7 dage (begrænset felt) og 28 dage (udvidet felt, der inkluderer BM). Udvaskningsperioden skal være afsluttet før enhver behandlingsadministration
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller immun trombocytopeni
• Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt inden for 7 dage efter start af undersøgelsesbehandling
• Samtidige steroider til sygdomsrelateret smertekontrol er tilladt i enhver dosis, men skal seponeres før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Kronisk brug af kortikosteroider er tilladt op til 20 mg prednison dagligt for ikke-kræftrelaterede tilstande på tidspunktet for studiestart

• Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation (SCT) eller CAR-T-terapi inden for de sidste 30 dage eller med et af følgende:

  • Aktiv ukontrolleret graft versus host disease (GVHD)
  • Cytopenier fra ufuldstændig genopretning af blodcelletal efter transplantation;
  • Behov for anti-cytokinbehandling for resterende symptomer på neurotoksicitet > grad 1 fra CAR-T-terapi
• Løbende immunsuppressiv behandling
• Kendt neurologisk lidelse eller resterende neurologisk toksicitet, der kan sætte patienter i øget risiko for neurologisk toksicitet efter investigators mening
• Samtidig malignitet eller tidligere malignitet med mindre end 1 års sygdomsfrit interval på tidspunktet for underskrivelse af samtykke. Personer med tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ (f. livmoderhalsen) kan tilmeldes uanset tidspunktet for diagnosen. Patienter med kontrolleret, fremskreden prostatacancer (ikke i aktiv kemoterapi) er tilladt
• Aktiv ukontrolleret systemisk infektion
• Modtaget et forsøgsmiddel inden for 30 dage eller inden for 5 T1/2, alt efter hvad der er kortest før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Nuværende behandling med visse stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere og/eller stærke P-glykoprotein (P-gp) hæmmere